Кагрилинтид снижает массу тела через мозговые рецепторы амилина 1-го и 3-го типов

Введение: Агонисты рецепторов амилина (AmyR) и кальцитонина (CTR), обладающие двойным агонистическим действием, в настоящее время проходят клинические исследования фазы 2/3 для лечения ожирения. Амилин связывается с гетеродимерным рецептором, состоящим из CTR и одного из белков, модифицирующих активность рецепторов, — RAMP1, RAMP2 или RAMP3.

Методы: Изучали роль рецепторов амилина 1-го и 3-го типов (AMY1R и AMY3R) в реализации фармакологических эффектов двойных агонистов рецепторов амилина и кальцитонина — кагрилинтида и лососевого кальцитонина (sCT) — у мышей с нокаутом генов RAMP1/3. Самцов мышей дикого типа и нокаутных мышей из одного помёта в течение 23 недель кормили пищей с высоким содержанием жиров, после чего на протяжении 3 недель вводили носитель, sCT в дозе 150 нмоль/кг или кагрилинтид в дозе 3 нмоль/кг подкожно 1 раз в сутки.13

Результаты: У мышей дикого типа, получавших кагрилинтид, наблюдалось снижение массы тела (−3,4 ± 0,51 г; p < 0,005; n = 8 в группе), тогда как sCT, напротив, приводил к её увеличению (0,60 ± 0,38 г; p < 0,01; n = 8 в группе). Отсутствие RAMP1 и RAMP3 снижало эффективность кагрилинтида, но усиливало действие sCT в отношении снижения массы тела. Оба пептида уменьшали потребление пищи только у мышей дикого типа в первые несколько дней лечения (1-й день: носитель — 2,7 ± 0,2 г; кагрилинтид — 1,2 ± 0,1 г, p < 0,0001; sCT — 1,5 ± 0,2 г, p < 0,0021; n = 7–8 в группе). Оба пептида активировали экспрессию c-Fos в нейронах дорсального вагального комплекса (DVC) и латерального парабрахиального ядра (LPBN) у мышей дикого типа. При этом у мышей с нокаутом RAMP1/3, получавших кагрилинтид, сигнал c-Fos в area postrema был на 57% ниже, чем у мышей дикого типа после инъекции кагрилинтида (p < 0,001; n = 5–6 в группе). Дифференциальную экспрессию генов анализировали в DVC, LPBN и медиобазальной области гипоталамуса у мышей дикого типа и с нокаутом RAMP1/3. После 3 недель лечения ни sCT, ни кагрилинтид существенно не изменяли экспрессию генов в DVC или LPBN у мышей дикого типа. Вместе с тем результаты массового секвенирования мРНК указывают на участие RAMP1/3 в синаптической функции и транспорте рецепторов.

Выводы: Полученные результаты в совокупности свидетельствуют о том, что снижение массы тела под действием кагрилинтида зависит от рецепторов AMY1R и AMY3R.13

Финансирование: Исследование поддержано грантом консорциума Novo Nordisk, предоставленным по инициативе исследователей, Швейцарским национальным научным фондом и Цюрихским университетом.