Эрдафитиниб подавляет опухолеобразующую способность клеток тройного негативного рака молочной железы MDA-MB-231, индуцируя TRIM25- и убиквитин-зависимую деградацию FGFR4

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) — наиболее агрессивный подтип рака молочной железы (РМЖ), для которого характерны ограниченные возможности лечения и неблагоприятные клинические исходы. Нарушения передачи сигналов через FGFR связаны с ТНРМЖ, однако терапевтический потенциал воздействия на FGFR при этом заболевании остаётся неясным. В этом исследовании противоопухолевую активность селективного ингибитора всех рецепторов FGFR эрдафитиниба и лежащие в её основе механизмы изучали in vitro и in vivo. Эрдафитиниб подавлял опухолеобразующую способность клеток ТНРМЖ, способствуя деградации FGFR1 и FGFR4, образованию активных форм кислорода (АФК), повреждению ДНК и, в конечном счёте, гибели клеток. Механистический анализ показал, что эрдафитиниб способствовал убиквитинированию FGFR1 и FGFR4, усиливал их взаимодействие с TRIM25 и тем самым приводил к последующей деградации в лизосомах. Кроме того, данные секвенирования РНК из баз данных TCGA и GEO, а также результаты исследования парных образцов опухолевой ткани пациентов с ТНРМЖ указывали на значительно повышенную экспрессию FGFR4 при этом заболевании. Примечательно, что одновременное подавление экспрессии FGFR1 и FGFR4 вызывало цитотоксический эффект в клетках MDA-MB-231, что подтверждает терапевтическую значимость деградации FGFR1 и FGFR4 под действием эрдафитиниба при ТНРМЖ. Полученные результаты раскрывают новые механизмы противоопухолевого действия эрдафитиниба и позволяют рассматривать его как перспективный препарат для лечения ТНРМЖ.