Метаанализ полногеномных исследований ассоциаций у 56 241 человека различных популяций выявляет известные и новые межпопуляционные ассоциации, ассоциации, специфичные для генетического происхождения, и новые локусы риска болезни Альцгеймера

Введение: Ограниченное разнообразие генетического происхождения в полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS) снижало нашу способность выявлять варианты риска, более распространённые среди представителей преимущественно неевропейского происхождения. Мы сформировали и проанализировали многопопуляционный набор данных Консорциума по генетике болезни Альцгеймера (ADGC), чтобы выявить новые общие и популяционно-специфичные локусы предрасположенности к болезни Альцгеймера с поздним началом (LOAD) и оценить лежащую в её основе генетическую архитектуру. В исследование вошли 37 382 неиспаноязычных белых (NHW), 6728 афроамериканцев, 8899 испаноязычных участников (HIS) и 3232 представителя восточноазиатской популяции; сначала выполняли метаанализ с фиксированными эффектами внутри каждой популяции, затем — метаанализ с случайными эффектами между популяциями.

Результаты: Мы выявили 13 локусов с межпопуляционными ассоциациями, включая известные локусы в области или вблизи CR1, BIN1, TREM2, CD2AP, PTK2B, CLU, SHARPIN, MS4A6A, PICALM, ABCA7 и APOE, а также два ранее не описанных локуса: 11p12 (LRRC4C) и 12q24.13 (LHX5-AS1). Кроме того, были выявлены три популяционно-специфичных локуса с полногеномной статистической значимостью: локусы в области или вблизи PTPRK и GRB14 у испаноязычных участников и KIAA0825 у NHW. Анализ биологических путей указал на участие нескольких путей регуляции амилоида и классического пути активации комплемента. Гены в области или вблизи новых локусов участвуют в развитии нейронов (LRRC4C, LHX5-AS1 и PTPRK) и регуляции активности инсулинового рецептора (GRB14).

Выводы: С помощью межпопуляционного метаанализа GWAS мы выявили новые локусы предрасположенности к LOAD в области или вблизи LRRC4C и LHX5-AS1, оба из которых участвуют в развитии нейронов, а также несколько новых популяционно-специфичных локусов. Мощность, обеспечиваемая разнообразием генетического происхождения в GWAS, позволила выявить локус SHARPIN при размере выборки, составлявшем лишь 13,7% от размера выборки исследования NHW (n = 409 589), в котором этот локус был впервые обнаружен. Дальнейшее расширение многопопуляционных исследований с включением более крупных выборок позволит ещё более детально изучить генетические основы болезни Альцгеймера с поздним началом.