Ацетат кишечной микробиоты уменьшает выраженность эндометриоза посредством поляризации макрофагов в фенотип M1, опосредованной JAK1/STAT3

Эндометриоз (EMs) — распространённое воспалительное заболевание у женщин репродуктивного возраста, существенно снижающее качество жизни и фертильность. Эффективность существующей гормональной терапии ограничена, а хирургическое лечение часто не предотвращает рецидивы. Недавние исследования указывают на тесную связь кишечной микробиоты с патофизиологией эндометриоза, однако конкретные механизмы этой связи остаются неясными. Чтобы изучить влияние кишечной микробиоты на эндометриоз, в настоящем исследовании создали мышиную модель заболевания и провели трансплантацию фекальной микробиоты: мышам вводили образцы от здоровых доноров (группа AH) и пациенток с эндометриозом (группа AE). По сравнению с модельной группой (группа M) трансплантация микробиоты от здоровых доноров (группа AH) значительно уменьшала объём эктопических очагов (658,3 ± 116,1 против 167,2 ± 112,8 мм; p < 0,01) и их массу (0,7420 ± 0,1233 против 0,1885 ± 0,1239 мг; p < 0,01). Напротив, трансплантация микробиоты от пациенток с эндометриозом усугубляла течение заболевания. Изучение механизмов показало, что микробиота здоровых доноров ослабляла проявления эндометриоза за счёт изменения состава кишечной микробиоты (увеличения альфа-разнообразия и представленности лактобацилл при снижении представленности бактероидет), значительного повышения уровня ацетата в кале и эктопических очагах, активации сигнального пути JAK1/STAT3 в очагах и последующего сдвига поляризации макрофагов в сторону фенотипа M1 (увеличение экспрессии iNOS/CD86 и снижение экспрессии Arg1/CD206). Одновременно трансплантация микробиоты здоровых доноров улучшала целостность кишечного барьера за счёт повышения уровня белков плотных контактов (ZO-1, Occludin, Claudin-1/5) и снижения концентрации маркеров кишечной проницаемости (DAO, IFABP). Напротив, трансплантация микробиоты от пациенток с эндометриозом нарушала равновесие кишечной микробиоты, снижала выработку ацетата, не активировала путь JAK1/STAT3, способствовала поляризации макрофагов в сторону фенотипа M2 и нарушала функцию кишечного барьера. Таким образом, в этом исследовании впервые показано, что ацетат — ключевой метаболит кишечной микробиоты — оказывает антиэндометриозное действие, активируя сигнальный путь JAK1/STAT3 и способствуя перепрограммированию макрофагов в сторону фенотипа M1; это позволяет рассматривать восстановление кишечной микробиоты как новый подход к лечению эндометриоза.3