Дегидролитохолевая кислота облегчает течение диабетической болезни почек за счёт активации TGR5 и FXR и изменения состава кишечной микробиоты

Цель: Диабетическая болезнь почек (ДБП) — одна из основных причин хронической болезни почек во всём мире. Желчные кислоты всё чаще рассматриваются как важные регуляторы обмена глюкозы и функции почек. Цель исследования — оценить роль обмена желчных кислот в прогрессировании ДБП.

Методы: Профили желчных кислот в плазме определяли у здоровых участников контрольной группы, пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и пациентов с ДБП методом ультраэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (UPLC-MS/MS). После выявления потенциальных биомаркеров желчных кислот в клинической выборке провели доклиническую проверку: мышам с ДБП вводили дегидролитохолевую кислоту (DHLCA). Оценивали маркеры повреждения почек, а также экспрессию рецептора 5, сопряжённого с G-белком (TGR5), и рецептора фарнезоида X (FXR). Кроме того, после введения DHLCA состав кишечной микробиоты анализировали методом метагеномного секвенирования.

Результаты: Концентрация DHLCA в плазме была значительно ниже у пациентов с ДБП и макроальбуминурией, чем у пациентов с СД2 и пациентов с ДБП и микроальбуминурией (p < 0,01). При частичном корреляционном анализе Спирмена с поправкой на возраст и длительность диабета концентрация DHLCA отрицательно коррелировала с уровнем альбумина в моче (ρ = −0,347; 95% ДИ от −0,531 до −0,135; q = 0,008) и отношением альбумина к креатинину мочи (UACR; ρ = −0,332; 95% ДИ от −0,499 до −0,155; q = 0,010). У мышей с ДБП введение DHLCA значительно снижало UACR и глюкозу крови натощак (p < 0,01), а также улучшало показатели функции печени (АЛТ; p < 0,05). DHLCA ослабляла повреждение почечных канальцев, восстанавливала экспрессию TGR5 и FXR в почечной ткани и снижала уровни молекулы повреждения почек 1 (KIM-1) и липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL). Метагеномный анализ показал увеличение представленности бактерии семейства Lachnospiraceae после введения DHLCA.

Выводы: DHLCA может стать перспективным средством для лечения ДБП, воздействующим на сигнальный путь TGR5/FXR и состав кишечной микробиоты. Улучшение показателей обмена веществ и функции почек, положительная динамика печёночных показателей и отсутствие гепатотоксичности обосновывают дальнейшие трансляционные исследования.