FBXO2 ослабляет дегенерацию межпозвонкового диска через двойной механизм: активирует PINK1-Parkin-опосредованную митофагию и убиквитинирует LCN2, подавляя ферроптоз

Дегенерация межпозвонкового диска (IVDD), одна из основных причин хронической боли в пояснице, развивается вследствие дисфункции клеток пульпозного ядра (NP) из-за нарушения митофагии и ферроптоза, индуцированных оксидативным стрессом, однако регуляторные механизмы остаются неясными. Белок 2, содержащий только F-box (FBXO2), F-box-белок, регулируемый Kruppel-подобным фактором 10 (KLF10), снижена экспрессия которого выявлена в дегенерированных тканях пульпозного ядра человека и который коррелирует с тяжестью заболевания. Сверхэкспрессия FBXO2 восстанавливает гомеостаз внеклеточного матрикса (ECM), усиливая синтез компонентов матрикса и подавляя катаболические ферменты, тогда как его нокдаун усугубляет деградацию ECM. При оксидативном стрессе FBXO2 активирует PINK1/Parkin-зависимую митофагию, восстанавливая мембранный потенциал митохондрий и уменьшая накопление активных форм кислорода (ROS). Протеомный анализ показывает, что FBXO2 подавляет ферроптоз, уменьшая перекисное окисление липидов, истощение глутатиона и перегрузку железом. Механистически FBXO2 связывается с липокалином-2 (LCN2) через свой FBA-домен, способствуя K27-связанной полиубиквитинизации и направляя этот индуктор ферроптоза на протеасомную деградацию. Совместная экспрессия FBXO2 устраняет вызванные LCN2 митохондриальную дисфункцию и маркеры ферроптоза. In vivo аденоассоциированный вирус 9 (AAV9)-опосредованная сверхэкспрессия FBXO2 ослабляет IVDD у крыс, тогда как мыши с нокаутом FBXO2 (KO) демонстрируют более выраженную IVDD. Подавление LCN2 у мышей с дефицитом FBXO2 частично восстанавливает целостность диска и экспрессию компонентов матрикса. Эти данные указывают на FBXO2 как на двойной регулятор, координирующий активацию митофагии и подавление ферроптоза, что открывает терапевтические перспективы для замедления прогрессирования IVDD.