Эрдафитиниб подавляет патологический ангиогенез сетчатки посредством воздействия на сигнальные пути FGFR и VEGFR2

Патологический ангиогенез сетчатки приводит к потере зрения при таких заболеваниях, как пролиферативная диабетическая ретинопатия и окклюзия вен сетчатки. Эрдафитиниб — пан-ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) — продемонстрировал терапевтический потенциал при уротелиальном раке с мутациями FGFR. Цель исследования — выяснить, подавляет ли эрдафитиниб патологический ангиогенез сетчатки за пределами канонического ингибирования FGFR, и изучить возможные механизмы действия с помощью валидации на нескольких моделях. Использовали модель ангиогенеза в ходе развития у рыбок данио, модель кислород-индуцированной ретинопатии у мышей, а также проводили эксперименты in vitro на эндотелиальных клетках. У рыбок данио эрдафитиниб дозозависимо подавлял формирование межсегментарных сосудов и нарушал ангиогенез сетчатки; при конфокальной микроскопии длина сосудов оказалась на 62% меньше, чем в контрольной группе, при концентрации препарата 4 мкМ. В модели кислород-индуцированной ретинопатии эрдафитиниб снижал плотность новообразованных сосудов на 35% и подавлял образование патологических сосудистых клубочков. Механистические исследования показали, что эрдафитиниб нарушал формирование капилляроподобных структур и миграцию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC); это сопровождалось снижением экспрессии VEGFR2 в 2,1 раза и подавлением фосфорилирования AKT/ERK. Молекулярный докинг подтвердил связывание эрдафитиниба с киназным доменом VEGFR2 (энергия связывания — −7,8 ккал/моль), хотя сродство было ниже, чем к FGFR1 (−10,2 ккал/моль). Полученные данные свидетельствуют о внецелевом антиангиогенном действии эрдафитиниба за счёт подавления фосфорилирования VEGFR2 и нижележащих сигнальных путей; это позволяет рассматривать препарат для повторного применения при сосудистых заболеваниях сетчатки, резистентных к анти-VEGF-терапии. Необходимы дальнейшие исследования фармакокинетики препарата в глазу и его долгосрочной безопасности.