Ось PPARγ–Axl уменьшает выраженность дегенерации межпозвонковых дисков, активируя аутофагию через PI3K/AKT и подавляя ферроптоз

Рецепторы, активируемые пролираторами пероксисом (PPAR), играют важную роль в развитии дегенерации межпозвонковых дисков — одной из основных причин хронической боли в пояснице. Это состояние характеризуется чрезмерной гибелью клеток пульпозного ядра, что способствует разрушению внеклеточного матрикса. Ферроптоз — железозависимый механизм гибели клеток — рассматривается как один из ключевых факторов дегенерации межпозвонковых дисков. Однако лежащие в его основе механизмы и патогенез остаются недостаточно изученными. В настоящем исследовании оценивали функцию PPARγ и его влияние на ферроптоз in vivo на моделях дегенерации межпозвонковых дисков у крыс и in vitro в культурах клеток пульпозного ядра, обработанных агентами, индуцирующими окислительный стресс, такими как трет-бутилгидропероксид и интерлейкин-1β. Обработка клеток пульпозного ядра агонистом PPARγ пиоглитазоном и ингибитором ферроптоза ферростатином-1 поддерживала гомеостаз внеклеточного матрикса, снижая экспрессию матриксных металлопротеиназ и маркеров ферроптоза и повышая экспрессию анаболических факторов. Напротив, нокдаун PPARγ усиливал ферроптоз и разрушение внеклеточного матрикса, что подтверждает защитное действие PPARγ против ферроптоза, индуцированного окислительным стрессом, в клетках пульпозного ядра. PPARγ регулирует ферроптоз и гомеостаз внеклеточного матрикса посредством аутофагии. Секвенирование РНК, иммунопреципитация хроматина с последующей количественной полимеразной цепной реакцией (ChIP-qPCR) и коиммунопреципитация (Co-IP) подтвердили, что Axl является новым белком-партнёром PPARγ по связыванию. Кроме того, с помощью двойной индуцируемой системы Tet-on было продемонстрировано участие оси PPARγ–Axl в уменьшении ферроптоза, вызванного окислительным стрессом, посредством аутофагии. In vivo сверхэкспрессия PPARγ в межпозвонковых дисках уменьшала выраженность дегенерации дисков у крыс. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о ключевой роли оси PPARγ–Axl в подавлении ферроптоза и поддержании гомеостаза внеклеточного матрикса в клетках пульпозного ядра посредством аутофагии, что открывает новый подход к лечению дегенерации межпозвонковых дисков.