Модуляция экспрессии Lingo-1 и NMDA-рецепторов при комбинированной терапии мемантином и витамином D3 уменьшает двигательные и немоторные симптомы эссенциального тремора

Эссенциальный тремор (ЭТ) — распространённое двигательное расстройство, характеризующееся двусторонним постуральным или кинетическим тремором и сопутствующими немоторными симптомами, включая тревогу и когнитивные нарушения. Эффективность существующих методов лечения ограничена, а побочные эффекты нередко выражены, поэтому необходимы новые терапевтические подходы. В этом исследовании оценивали терапевтический потенциал сочетания мемантина и витамина D3 (vitD3) на мышиной модели эссенциального тремора, вызванного гармалином. Взрослых самцов мышей линии Swiss разделили на восемь групп (n = 8 в каждой): контрольную, группу ложного воздействия, группу с ЭТ, вызванным гармалином (10 мг/кг внутрибрюшинно в 1-й, 3-й и 5-й дни), группу мемантина (5 мг/кг внутрибрюшинно в течение 7 дней), группу vitD3 (0,1 мкг/кг внутрибрюшинно в течение 7 дней) и группы комбинированного лечения. Для оценки двигательной функции определяли выраженность тремора, анализировали отпечатки лап, проводили тест на ротароде и тест удержания на проволоке. Кроме того, оценивали тревожноподобное и депрессивноподобное поведение, а также когнитивные функции. Экспрессию белка 1, содержащего лейцин-богатые повторы и иммуноглобулиновый домен (Lingo-1), и NMDA-рецепторов в ткани мозжечка определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Морфологию клеток Пуркинье оценивали гистологически после окрашивания гематоксилином и эозином. Введение гармалина вызывало выраженный тремор, нарушения двигательной координации, тревожноподобное поведение и когнитивные нарушения. На 3-й и 5-й дни лечение мемантином и/или vitD3 значительно уменьшало выраженность тремора по сравнению с введением только гармалина. Комбинированная терапия восстанавливала двигательную активность. Как отдельное, так и комбинированное лечение оказывало значимое анксиолитическое действие. VitD3 уменьшал депрессивноподобное поведение. Кроме того, оценка когнитивных функций показала, что комбинированная терапия значительно улучшала обучение в тесте пассивного избегания и сохранение памяти. Гармалин резко повышал экспрессию Lingo-1 и NMDA-рецепторов; лечение мемантином и/или vitD3 эффективно нормализовало её. Гистологическое исследование показало, что vitD3 и комбинированная терапия значительно уменьшали вызванную гармалином дегенерацию клеток Пуркинье. Сочетание мемантина и vitD3 уменьшает двигательные и немоторные симптомы на мышиной модели ЭТ, воздействуя на пути регуляции экспрессии Lingo-1 и NMDA-рецепторов. Полученные данные позволяют предположить, что такой подход может обеспечить нейропротекцию при сложной патофизиологии ЭТ.