Популяционная фармакокинетика атогепанта для профилактики мигрени

Введение: Атогепант — принимаемый внутрь антагонист рецептора пептида, связанного с геном кальцитонина, разработанный для профилактического лечения мигрени. Цель: Разработать популяционную фармакокинетическую модель для обоснования выбора режима дозирования атогепанта в ходе клинической разработки препарата у пациентов с эпизодической или хронической мигренью и подготовки рекомендаций по дозированию для регистрации препарата.

Методы: Для разработки модели использовали фармакокинетические данные 12 исследований фазы 1, одного исследования фазы 2b/3 и одного исследования фазы 3 с участием здоровых добровольцев и пациентов с эпизодической мигренью. Модель прошла внешнюю валидацию на данных исследования фазы 3 у пациентов с хронической мигренью и исследования фазы 3 у пациентов с эпизодической мигренью, у которых оказались неэффективными два–четыре класса стандартных пероральных средств для профилактического лечения. Модель строили и оценивали с помощью нелинейного моделирования со смешанными эффектами и диагностических методов.

Результаты: Окончательная модель включала три компартмента распределения, линейное выведение из центрального компартмента и последовательное всасывание нулевого, а затем первого порядка с лагом. Лекарственная форма, доза, приём пищи, функция печени, сопутствующая терапия и масса тела оказывали статистически значимое влияние на фармакокинетику атогепанта. На всасывание влияли доза и лекарственная форма; кажущийся центральный объём распределения (V/F) увеличивался с ростом массы тела; относительная биодоступность (F) несколько возрастала с увеличением дозы; пища с высоким содержанием жиров увеличивала время задержки всасывания. Тяжёлое нарушение функции печени, совместный приём итраконазола, хинидина или однократной дозы рифампицина снижали кажущийся клиренс (CL/F) примерно на 37%, 66%, 29% и 13% соответственно, тогда как многократный приём рифампицина повышал CL/F в 1,82 раза. Совместный приём итраконазола и однократной дозы рифампицина повышал F соответственно в 1,95 и 2,4 раза, а многократный приём рифампицина снижал её примерно на 25%. Лёгкое или умеренное нарушение функции почек, совместный приём ингибиторов и субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP), статинов, а также возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику атогепанта. Статистически значимых различий фармакокинетики атогепанта у здоровых добровольцев и пациентов с мигренью не выявлено.

Выводы: Фармакокинетика атогепанта у здоровых добровольцев и пациентов с хронической или эпизодической мигренью сходна. Коррекция дозы не требуется в зависимости от возраста, пола, расы и массы тела, а также при совместном применении ингибиторов P-гликопротеина (P-gp) и BCRP, компонентов пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), фамотидина, эзомепразола, суматриптана, парацетамола и напроксена. Популяционная фармакокинетическая модель атогепанта позволяет оценивать конкретные вопросы, возникающие у пациентов, медицинских работников и регулирующих органов. Интеграция модели с другими подходами к моделированию также помогла принимать решения при разработке препарата с использованием моделей.

Регистрация клинического исследования: NCT03855137 (номер EudraCT: 2018-004337-32).