Вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ) для профилактики рака шейки матки и других заболеваний, связанных с ВПЧ: сетевой метаанализ

Введение: Рак шейки матки занимает четвертое место среди причин смерти женщин от онкологических заболеваний во всем мире. Персистирующая инфекция онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) — ключевой фактор развития рака шейки матки. Вакцины против ВПЧ предназначены для профилактики рака путем выработки антител против инфекции ВПЧ.

Цель: Оценить безопасность и эффективность вакцин против ВПЧ у женщин и мужчин для профилактики рака шейки матки и других заболеваний, связанных с ВПЧ, с использованием стандартного попарного и сетевого метаанализа рандомизированных контролируемых исследований.

Методы поиска: 10 января 2022 года был выполнен поиск в Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL), базах MEDLINE и Embase. Также были изучены базы Epistemonikos, ClinicalTrials.gov, Международный регистр клинических исследований ВОЗ, база данных по оценке медицинских технологий и сайты производителей вакцин; проверены списки литературы в других релевантных систематических обзорах. В Европейское агентство по лекарственным средствам был направлен запрос на получение отчетов о клинических исследованиях (CSR). Обновленный поиск в электронных базах данных выполнен 18 сентября 2024 года.

Критерии отбора: В анализ включали рандомизированные контролируемые исследования независимо от языка публикации и ее статуса, в которых оценивали вакцины против ВПЧ, предварительно квалифицированные Всемирной организацией здравоохранения (Cervarix, Gardasil, Gardasil-9 и Cecolin).

Сбор и анализ данных: Использовали методы, рекомендованные Кокрановским сотрудничеством. Для сбора данных преимущественно использовали отчеты о клинических исследованиях; данные об исходах включали независимо от исходного ВПЧ-инфекционного или серологического статуса участников. Риск систематической ошибки оценивали с помощью инструмента Cochrane RoB 2. Все исходы были дихотомическими; рассчитывали отношения рисков (RR) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Для всех исходов проводили попарный анализ. При наличии данных выполняли сетевой метаанализ критически важных исходов в сетях для женщин и мужчин трех возрастных групп; вакцины ранжировали по площади под кумулятивной кривой ранжирования (SUCRA) и среднему рангу. Достоверность доказательств оценивали по системе GRADE.

Результаты: В анализ включили 60 отдельных исследований с участием 157 414 человек; продолжительность наблюдения составляла от 7 месяцев до 11 лет. Участников младше 15 лет было мало. Исследований с участием мужчин младше 15 и старше 25 лет не проводилось. Отчеты о клинических исследованиях были получены для 33 включенных исследований. Риск систематической ошибки по критически важным исходам оценили как низкий или вызывающий некоторые сомнения.

Рак и предраковые изменения: Продолжительность исследований была недостаточной для развития рака. Четыре исследования сообщали об онкологических исходах; случаев рака не выявлено. О критически важных предраковых исходах у женщин в возрасте 15–25 лет сообщали 11 исследований, а у женщин старше 25 лет — 3 исследования с наблюдением продолжительностью до 7 лет. В возрастной группе младше 15 лет такие исходы не оценивали. У женщин 15–25 лет через 6 лет наблюдения вакцинация снизила риск CIN2+ независимо от типа ВПЧ (RR 0,70; 95% ДИ 0,56–0,88; доказательства средней достоверности); более выраженное снижение отмечалось для CIN2+, вызванной типами ВПЧ, соответствующими типам в вакцине (RR 0,40; 95% ДИ 0,30–0,54; доказательства средней достоверности). У женщин старше 25 лет различия между вакцинами Cervarix и Gardasil и контролем были небольшими или отсутствовали (доказательства средней достоверности). Данных о CIN2+ независимо от типа ВПЧ в исследованиях вакцины Cecolin или различных схем дозирования не было.

У женщин 15–25 лет вакцинация Gardasil или Gardasil-9 сопровождалась небольшим снижением риска высокозлокачественной интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN) или влагалища (VaIN), вызванной типами ВПЧ, соответствующими типам в вакцине (доказательства средней достоверности). По данным сетевого метаанализа, при применении Gardasil снижение составило 1 случай на 1000 (RR 0,21; 95% ДИ 0,10–0,45), а при применении Gardasil-9 — 0 случаев на 1000 (RR 0,16; 95% ДИ 0,05–0,51). При сравнении Cervarix с контролем различия были небольшими или отсутствовали (RR 0,28; 95% ДИ 0,06–1,37); различий между Cervarix, Gardasil и Gardasil-9 также практически не было.

В одном исследовании с участием мужчин, имеющих секс с мужчинами, вакцинация Gardasil снизила риск высокозлокачественной интраэпителиальной неоплазии анального канала (AIN) независимо от типа ВПЧ (RR 0,75; 95% ДИ 0,53–1,07; доказательства низкой достоверности). В одном исследовании с участием 3880 человек через 36 месяцев наблюдения в группе Gardasil различия по частоте высокозлокачественной интраэпителиальной неоплазии полового члена (PeIN) независимо от типа ВПЧ и PeIN, вызванной типами ВПЧ, соответствующими типам в вакцине, были небольшими или отсутствовали (RR 1,00; 95% ДИ 0,20–4,93; доказательства низкой достоверности).

Серьезные нежелательные явления: В попарном анализе 39 исследований всех типов вакцин с участием 97 272 человек различий по частоте серьезных нежелательных явлений между группами вакцинации против ВПЧ и контрольными группами при наблюдении до 72 месяцев практически не было (RR 0,99; 95% ДИ 0,94–1,04; доказательства высокой достоверности).

Необходимость лечения прединвазивных заболеваний, связанных с ВПЧ: В попарном анализе пяти исследований с участием 38 606 человек в группах вакцинации против ВПЧ по сравнению с контрольными группами было на 12 человек меньше, которым потребовалось лечение, на 1000 участников (95% ДИ: на 5–17 человек меньше на 1000) при наблюдении до 84 месяцев (RR 0,76; 95% ДИ 0,65–0,89; доказательства средней достоверности).

Аногенитальные бородавки: В попарном анализе трех исследований с участием 21 271 человека в группах вакцинации против ВПЧ было на 25 случаев аногенитальных бородавок меньше на 1000 участников (95% ДИ: на 22–28 случаев меньше на 1000) по сравнению с контрольными группами при наблюдении до 48 месяцев (RR 0,38; 95% ДИ 0,32–0,46; доказательства высокой достоверности). В сетевом метаанализе у женщин 15–25 лет наибольшая вероятность снижения риска аногенитальных бородавок отмечалась при применении Gardasil-9.

Выводы: Доказательства, полученные в этом сетевом метаанализе вакцин против ВПЧ, основаны на обширном поиске и анализе данных. Рандомизированные контролируемые исследования свидетельствуют о том, что вакцинация против ВПЧ снижает риск предраковых изменений, таких как CIN2+, и аногенитальных бородавок. Данных о профилактике рака шейки матки или других видов рака не было; также отсутствовали данные о влиянии вакцинации в возрасте младше 15 лет на предраковые исходы. В проведенных исследованиях опасений в отношении безопасности не выявлено.