Препараты для профилактики тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у взрослых после общей анестезии: сетевой метаанализ

Введение: Послеоперационная тошнота и рвота (ПТОР) — частое нежелательное явление анестезии и операции. Ею могут страдать до 80% пациентов. Эти исходы являются важной причиной неудовлетворенности пациентов и могут приводить к более длительной госпитализации, росту затрат на лечение и более тяжелым осложнениям. Для профилактики доступны многие противорвотные препараты. Они различаются по механизму действия и профилю нежелательных эффектов, однако по-прежнему неясно, какие препараты наиболее эффективны при наименьшем числе побочных эффектов.

Цели: сравнить эффективность и безопасность различных профилактических фармакологических вмешательств (противорвотных препаратов) по сравнению с отсутствием лечения, плацебо или друг с другом (в виде монотерапии или комбинированной профилактики) для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых, перенесших любую операцию под общей анестезией; сформировать клинически полезный рейтинг противорвотных препаратов (монотерапии и комбинированной профилактики) по эффективности и безопасности; определить оптимальную дозу или диапазон доз противорвотных препаратов с точки зрения эффективности и безопасности.

Методы: Мы провели поиск в Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), International Clinical Trials Registry Platform Всемирной организации здравоохранения (WHO ICTRP), ClinicalTrials.gov и списках литературы соответствующих систематических обзоров. Первый поиск был выполнен в ноябре 2017 года и обновлен в апреле 2020 года. В обновлении поиска были выявлены 39 подходящих исследований, которые не были включены в анализ (отнесены к ожидающим классификации).

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивавшие эффективность или побочные эффекты отдельных противорвотных препаратов в любой дозе или их комбинаций между собой либо с неактивным контролем у взрослых, перенесших любую операцию под общей анестезией. Все противорвотные препараты относились к одному из следующих классов: антагонисты рецепторов 5-HT3, антагонисты рецепторов D2, антагонисты рецепторов NK1, кортикостероиды, антигистаминные препараты и антихолинергические средства. Ограничений по языку не было. Публикации только в виде тезисов исключали.

Сбор и анализ данных: Команда из 11 авторов независимо оценивала исследования на предмет включения и риска систематической ошибки, после чего извлекала данные. Мы выполнили попарные метаанализы для препаратов, представлявших непосредственный интерес (амисульприд, апрепитант, касопитант, дексаметазон, дименгидринат, доласетрон, дроперидол, фозапрепитант, гранисетрон, галоперидол, меклизин, метилпреднизолон, метоклопрамид, ондансетрон, палоносетрон, перфеназин, прометазин, рамосетрон, ролапитант, скополамин и трописетрон), по сравнению с плацебо (неактивным контролем). Мы выполнили сетевые метаанализы для оценки относительных эффектов и ранжирования (с плацебо в качестве референса) всех доступных отдельных препаратов и комбинаций. Первичными исходами были рвота в течение 24 часов после операции, серьезные нежелательные явления и любые нежелательные явления. Вторичными исходами были побочные эффекты, специфичные для класса препаратов (например, головная боль), смертность, ранняя и поздняя рвота, тошнота и полная ответная реакция. Мы провели подгрупповой сетевой метаанализ с дозой препаратов как модифицирующей переменной, используя диапазоны доз, основанные на предыдущих консенсусных рекомендациях. Мы оценивали достоверность доказательств сетевых эффектов лечения по всем первичным исходам и по побочным эффектам, специфичным для класса препаратов, согласно GRADE (CINeMA, Confidence in Network Meta-Analysis). Оценку GRADE мы ограничили отдельными препаратами, представлявшими непосредственный интерес, по сравнению с плацебо.

Основные результаты: Мы включили 585 исследований (97 516 рандомизированных участников). Большинство исследований были небольшими (медиана размера выборки — 100), опубликованы в 1965–2017 годах и в основном проведены в Азии (51%), Европе (25%) и Северной Америке (16%). Средний возраст всей популяции составил 42 года. Большинство участников были женщинами (83%), имели физический статус по шкале Американского общества анестезиологов (ASA) I и II (70%), получали периоперационные опиоиды (88%) и перенесли гинекологические (32%) или желудочно-кишечные операции (19%) под общей анестезией с использованием ингаляционных анестетиков (88%). В этом обзоре сравнивались 44 отдельных препарата и 51 комбинация препаратов. Большинство исследований оценивали только отдельные препараты (72%) и включали неактивную контрольную группу (66%). Наиболее изученными отдельными препаратами были ондансетрон (246 исследований), дексаметазон (120 исследований) и дроперидол (97 исследований). Почти все исследования (89%) сообщали как минимум об одном исходе эффективности, значимом для данного обзора. Однако только 56% сообщали как минимум об одном значимом исходе безопасности. В целом 157 исследований (27%) были оценены как имеющие низкий общий риск систематической ошибки, 101 исследование (17%) — высокий, 327 исследований (56%) — неясный риск систематической ошибки.

Рвота в течение 24 часов после операции: Относительные эффекты по данным сетевого метаанализа для рвоты в течение 24 часов (282 РКИ, 50 812 участников, 28 отдельных препаратов и 36 комбинаций препаратов) позволяют предположить, что 29 из 36 комбинаций препаратов и 10 из 28 отдельных препаратов обеспечивали клинически значимую пользу (определенную как верхняя граница 95% доверительного интервала ниже отношения рисков 0,8) по сравнению с плацебо. Комбинации препаратов в целом были эффективнее отдельных препаратов в профилактике рвоты. Однако отдельные антагонисты рецепторов NK1 имели эффект, сопоставимый с большинством комбинаций препаратов. Доказательства высокой достоверности указывают, что следующие отдельные препараты снижают частоту рвоты (в порядке убывания эффективности): апрепитант (отношение рисков [ОР] 0,26, 95% ДИ 0,18–0,38, высокая достоверность, ранг 3/28 среди отдельных препаратов); рамосетрон (ОР 0,44, 95% ДИ 0,32–0,59, высокая достоверность, ранг 5/28); гранисетрон (ОР 0,45, 95% ДИ 0,38–0,54, высокая достоверность, ранг 6/28); дексаметазон (ОР 0,51, 95% ДИ 0,44–0,57, высокая достоверность, ранг 8/28); ондансетрон (ОР 0,55, 95% ДИ 0,51–0,60, высокая достоверность, ранг 13/28). Доказательства умеренной достоверности позволяют предположить, что следующие отдельные препараты, вероятно, снижают частоту рвоты: фозапрепитант (ОР 0,06, 95% ДИ 0,02–0,21, умеренная достоверность, ранг 1/28) и дроперидол (ОР 0,61, 95% ДИ 0,54–0,69, умеренная достоверность, ранг 20/28). Рекомендуемые и высокие дозы гранисетронома, дексаметазона, ондансетрона и дроперидола обеспечивали клинически значимую пользу, тогда как низкие дозы не обеспечивали клинически значимой пользы. Апрепитант в основном применяли в высоких дозах, рамосетрон — в рекомендуемых дозах, а фозапрепитант — в дозе 150 мг (без доступной рекомендации по дозе).

Частота серьезных нежелательных явлений: В сетевой метаанализ по серьезным нежелательным явлениям были включены 28 РКИ (10 766 участников, 13 отдельных препаратов и 8 комбинаций препаратов). Достоверность доказательств для серьезных нежелательных явлений при применении одного из лучших и наиболее надежных противорвотных препаратов (апрепитант, рамосетрон, гранисетрон, дексаметазон, ондансетрон и дроперидол по сравнению с плацебо) варьировала от очень низкой до низкой. Дроперидол (ОР 0,88, 95% ДИ 0,08–9,71, низкая достоверность, ранг 6/13) может снижать частоту серьезных нежелательных явлений. Мы не уверены в эффектах апрепитанта (ОР 1,39, 95% ДИ 0,26–7,36, очень низкая достоверность, ранг 11/13), рамосетрона (ОР 0,89, 95% ДИ 0,05–15,74, очень низкая достоверность, ранг 7/13), гранисетронома (ОР 1,21, 95% ДИ 0,11–13,15, очень низкая достоверность, ранг 10/13), дексаметазона (ОР 1,16, 95% ДИ 0,28–4,85, очень низкая достоверность, ранг 9/13) и ондансетрона (ОР 1,62, 95% ДИ 0,32–8,10, очень низкая достоверность, ранг 12/13). Исследований, сообщавших о серьезных нежелательных явлениях, для фозапрепитанта не было.

Частота любых нежелательных явлений: В сетевой метаанализ по любым нежелательным явлениям были включены 61 РКИ (19 423 участника, 15 отдельных препаратов и 11 комбинаций препаратов). Достоверность доказательств для любых нежелательных явлений при применении одного из лучших и наиболее надежных противорвотных препаратов (апрепитант, рамосетрон, гранисетрон, дексаметазон, ондансетрон и дроперидол по сравнению с плацебо) варьировала от очень низкой до умеренной. Гранисетрон (ОР 0,92, 95% ДИ 0,80–1,05, умеренная достоверность, ранг 7/15), вероятно, не оказывает или оказывает минимальное влияние на частоту любых нежелательных явлений. Дексаметазон (ОР 0,77, 95% ДИ 0,55–1,08, низкая достоверность, ранг 2/15) и дроперидол (ОР 0,89, 95% ДИ 0,81–0,98, низкая достоверность, ранг 6/15) могут снижать частоту любых нежелательных явлений. Ондансетрон (ОР 0,95, 95% ДИ 0,88–1,01, низкая достоверность, ранг 9/15) может оказывать минимальное влияние или не влиять на частоту любых нежелательных явлений. Мы не уверены в эффектах апрепитанта (ОР 0,87, 95% ДИ 0,78–0,97, очень низкая достоверность, ранг 3/15) и рамосетрона (ОР 1,00, 95% ДИ 0,65–1,54, очень низкая достоверность, ранг 11/15) на частоту любых нежелательных явлений. Исследований, сообщавших о любых нежелательных явлениях, для фозапрепитанта не было.

Побочные эффекты, специфичные для класса препаратов: Для специфичных для класса побочных эффектов (головная боль, запор, инфицирование раны, экстрапирамидные симптомы, седация, аритмия и удлинение интервала QT) для соответствующих веществ достоверность доказательств в отношении лучших и наиболее надежных противорвотных препаратов в основном варьировала от очень низкой до низкой. Исключением были данные о том, что ондансетрон, вероятно, увеличивает частоту головной боли (ОР 1,16, 95% ДИ 1,06–1,28, умеренная достоверность, ранг 18/23) и, вероятно, снижает частоту седации (ОР 0,87, 95% ДИ 0,79–0,96, умеренная достоверность, ранг 5/24) по сравнению с плацебо. Последний эффект ограничивался рекомендуемыми и высокими дозами ондансетрона. Дроперидол, вероятно, снижает частоту головной боли (ОР 0,76, 95% ДИ 0,67–0,86, умеренная достоверность, ранг 5/23) по сравнению с плацебо. Имеются доказательства высокой достоверности того, что дексаметазон (ОР 1,00, 95% ДИ 0,91–1,09, высокая достоверность, ранг 16/24) не влияет на частоту седации по сравнению с плацебо. Исследований, оценивавших специфичные для класса побочные эффекты фозапрепитанта, не было. Направление и величина сетевых оценок эффекта вместе с уровнем достоверности доказательств графически представлены для всех заранее определенных исходов, значимых для GRADE, и для всех препаратов непосредственного интереса по сравнению с плацебо на http://doi.org/10.5281/zenodo.4066353.

Выводы авторов: Мы обнаружили доказательства высокой достоверности того, что пять отдельных препаратов (апрепитант, рамосетрон, гранисетрон, дексаметазон и ондансетрон) снижают рвоту, и доказательства умеренной достоверности того, что еще два отдельных препарата (фозапрепитант и дроперидол) вероятно снижают рвоту по сравнению с плацебо. Таким образом, четыре из шести классов веществ (антагонисты рецепторов 5-HT3, антагонисты рецепторов D2, антагонисты рецепторов NK1 и кортикостероиды) были представлены по крайней мере одним препаратом с клинически значимой пользой для профилактики рвоты. Комбинации препаратов в целом были эффективнее соответствующих отдельных препаратов в профилактике рвоты. Антагонисты рецепторов NK1 были наиболее эффективным классом препаратов и по эффективности были сопоставимы с большинством комбинаций препаратов. Антагонисты рецепторов 5-HT3 были наиболее изученным классом веществ. Для большинства отдельных препаратов непосредственного интереса мы нашли лишь доказательства очень низкой или низкой достоверности для исходов безопасности, таких как частота серьезных нежелательных явлений, любых нежелательных явлений и побочных эффектов, специфичных для класса веществ. Рекомендуемые и высокие дозы гранисетронома, дексаметазона, ондансетрона и дроперидола были эффективнее низких доз в профилактике рвоты. Зависимость побочных эффектов от дозы выявлялась редко из-за ограниченного числа исследований, за исключением менее выраженного седативного эффекта рекомендуемых и высоких доз ондансетрона. Результаты обзора в основном применимы к пациентам с более высоким риском тошноты и рвоты, то есть к здоровым женщинам, перенесшим ингаляционную анестезию и получавшим периоперационные опиоиды. В целом качество исследований было ограниченным, однако оценка достоверности эффектов учитывала это ограничение. Дальнейшие исследования эффективности не требуются, поскольку имеются доказательства умеренной и высокой достоверности для семи отдельных препаратов с клинически значимой пользой для профилактики рвоты. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки возможных побочных эффектов этих препаратов и для изучения популяций с более высоким риском, например лиц с сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.