Новая роль и функции клеток Th9 при аллергическом воспалении

Клетки Th9 стали рассматривать как ключевые регуляторы аллергического воспаления в дыхательных путях, коже и слизистой оболочке носа, формирующие отдельную от классического иммунного ответа Th2 патогенетическую ось. В этом обзоре особое внимание уделено: (i) оси Th9 как общему механизму развития бронхиальной астмы, атопического дерматита и аллергического ринита; (ii) ключевым механизмам, включая регуляцию локуса IL9 белками-переносчиками сигнала и активаторами транскрипции STAT5/STAT6, метаболическую программу PPARγ–mTORC1 и петлю обратной связи IL‑9–переносчик монокарбоксилатов 1 (MCT1); (iii) проявлениям на уровне органов, таким как эозинофил-независимая бронхиальная гиперреактивность (БГР) и вариабельный ответ на глюкокортикостероиды; (iv) терапевтическим подходам, включая эндотипирование с учётом биомаркеров, ингибирование янус-киназ (JAK), блокаду TL1A (лиганда 1A, подобного фактору некроза опухоли) и DR3 (рецептора смерти 3), а также метаболическую коррекцию и изменение тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей. Дифференцировка клеток Th9 происходит под совместным влиянием интерлейкина 4 (IL‑4) и трансформирующего фактора роста β (TGF‑β). Клетки Th9 секретируют IL‑9 — плейотропный цитокин, стимулирующий пролиферацию тучных клеток, метаплазию бокаловидных клеток и ремоделирование дыхательных путей. Транскрипционная программа этих клеток получает эпигенетическое разрешение при участии STAT5/STAT6, обеспечивающих раскрытие хроматина в локусе IL9, а её поддержание зависит от гликолитического состояния, обусловленного PPARγ и mTORC1. Такая метаболическая программа формирует петлю обратной связи IL‑9–MCT1, усиливающую и продлевающую эффекторную функцию клеток. Клинические признаки активности Th9 связаны с БГР, которая может быть независимой от эозинофилов и неодинаково отвечать на ингаляционные глюкокортикостероиды; экспериментальные модели также показывают, что БГР, опосредованная Th9, сохраняется при дефиците эозинофилов и характеризуется относительной устойчивостью к глюкокортикоидам. Эти данные помогают объяснить не-Th2-эндотипы бронхиальной астмы — хронического воспалительного заболевания с обратимой обструкцией дыхательных путей, избыточной секрецией слизи и БГР, — при которых стандартная противовоспалительная терапия часто малоэффективна. Хотя моноклональные антитела к IL‑9 не улучшили функцию лёгких в неотобранных когортах пациентов с астмой, совокупность данных указывает на большую обоснованность эндотипирования с учётом биомаркеров и воздействия на вышележащие звенья патогенеза, включая блокаду TL1A/DR3 и метаболическую коррекцию, для разрыва патогенных цепей с участием Th9. Важно, что ось Th9 — один из механизмов гиперчувствительности, не опосредованных IgE и имеющих значение при аллергических заболеваниях; такой подход помогает лучше выявлять её клиническую значимость и переносить результаты исследований в практику. В обзоре объединены базовые механистические и фармакологические знания с последними достижениями: клетки Th9 представлены как общий фактор патогенеза бронхиальной астмы, атопического дерматита и аллергического ринита, а также описаны терапевтические подходы, направленные на эпигенетические, метаболические и цитокиновые сети, поддерживающие заболевания с участием Th9.