TGFBR2 координирует реакцию эндометрия на эстроген, регулируя гиперплазию эндометрия и фертильность

Нормальная функция эндометрия необходима для наступления и сохранения физиологической беременности, а также для профилактики таких состояний, как гиперплазия и рак эндометрия. Сигнальный путь TGFβ регулирует ключевые процессы в эндометрии, однако прямое влияние многих отдельных рецепторов остаётся неизученным. В настоящем исследовании охарактеризована роль TGFβR2 в эндометрии с использованием условной нокаутной модели мышей с делеเพцией гена под контролем промотора рецептора прогестерона (Tgfbr2flox/flox; Pgrcre/+; cKO). Условная делеция TGFβR2 приводила к бесплодию, гиперплазии эндометрия, изменению ответа на эстроген и прогестерон, а также к опухолям репродуктивного тракта, выявлявшимся только у самок, участвовавших в размножении. Нарушения беременности у этих самок начинались на предрецептивной стадии и стадии имплантации и усугублялись в течение беременности; они включали нарушения децидуализации, проникновения иммунных клеток и раннего формирования спиральных артерий. В возрасте 13–14 недель у самок cKO выявлялась гиперплазия эпителия эндометрия со значимым регионарно-специфичным снижением экспрессии FOXA2 в железах. У беспородных самок эта гиперплазия не прогрессировала в злокачественную опухоль, однако у всех самок cKO, которых непрерывно скрещивали в течение 6 месяцев, на момент забора материала выявлялись опухоли репродуктивного тракта. Механистически показано, что передача сигнала через TGFβR2 ослабляет действие эстрогена и одновременно усиливает действие прогестерона в эпителии эндометрия. Объединение данных полногеномного анализа связывания ER и SMAD4 с транскриптомными наборами данных продемонстрировало, что для транскрипции необходимы оба фактора — ER и SMAD4. Полученные данные подчёркивают значение TGFβR2 для функции эндометрия и женской фертильности, а также указывают на возможное участие сигналинга TGFβ в регуляции ответа на эстроген и прогестерон на ранних сроках беременности.