Нанолипосомально-гидрогелевая система с артесунатом: двухкомпонентная терапия послеоперационной меланомы

Лечение меланомы сопряжено с двумя задачами: предотвращением рецидива опухоли и обеспечением оптимального заживления послеоперационной раны. Это особенно важно из-за высокой частоты рецидивов меланомы и устойчивости к терапии. Артесунат (ARS) представляет собой перспективное средство с одновременными противоопухолевыми, противовоспалительными и регенеративными свойствами. Однако механизмы его действия при меланоме изучены не полностью, а клиническое применение ограничено неблагоприятными фармакокинетическими характеристиками.

С помощью транскриптомного профилирования (RNA-seq) были выявлены новые сигнальные пути, регулируемые ARS. Затем была разработана оптимизированная система доставки препарата, включающая амфифильные нанолипосомы для эффективной инкапсуляции ARS и усиления его проникновения в клетки, а также матрицу из карбоксиметилхитозанового гидрогеля (ARS-LS-Gel), обеспечивающую длительное высвобождение препарата и способствующую регенерации тканей. После комплексной физико-химической характеристики системы была проведена её систематическая оценка на моделях меланомы (B16F10, A375) и нормальных клеток с изучением цитотоксичности, клеточного поглощения и сигнальных механизмов. Двойную эффективность оценивали на сингенной модели меланомы и моделях заживления полнослойных ран.

Система ARS-LS-Gel обладала оптимальными физико-химическими характеристиками, включая равномерно диспергированные частицы, кинетику длительного высвобождения препарата и высокую биосовместимость. Она эффективно индуцировала апоптоз клеток меланомы посредством опосредованной p53 митохондриальной дисфункции, сопровождавшейся: 1) стойким накоплением активных форм кислорода, 2) высвобождением цитохрома c, 3) снижением мембранного потенциала митохондрий, 4) нарушением синтеза АТФ и 5) перегрузкой клеток кальцием. Кроме того, платформа значительно подавляла прогрессирование опухоли, что проявлялось усилением апоптоза и снижением экспрессии Ki-67. Одновременно она ускоряла регенерацию раны за счёт целенаправленного снижения уровня провоспалительных медиаторов TNF-α и IL-1β и усиления отложения коллагена.

Способность платформы ARS-LS-Gel одновременно подавлять опухолевую прогрессию и стимулировать восстановление тканей представляет собой значительный концептуальный и практический шаг вперёд в послеоперационном лечении онкологических заболеваний. Объединение фундаментального изучения механизмов действия с инженерной системой доставки препарата создаёт основу для дальнейшей трансляционной разработки терапии меланомы и других заболеваний. Введение: Методы: Результаты: Выводы: in vitro, in vivo, in vivo