Лечение нарушений сна при прогрессирующем надъядерном параличе: протокол рандомизированного дистанционного двойного слепого перекрёстного исследования продолжительностью 6 недель, сравнивающего золпидем, суворексант и плацебо

Введение: Предыдущие исследования выявили выраженные нарушения сна при прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП). Гипоталамус и ствол мозга — области, участвующие в регуляции цикла сон–бодрствование, — относятся к числу наиболее рано поражаемых при прогрессировании ПНП. При сравнении показателей полисомнографии и количественной нейропатологии мы обнаружили относительную сохранность ядер, поддерживающих бодрствование, при ПНП по сравнению с болезнью Альцгеймера, несмотря на более выраженные нарушения сна при ПНП. Это привело к гипотезе о том, что у пациентов с ПНП развивается гиперинсомния (или гипосомния — малое количество сна) вследствие дегенерации ядер, регулирующих сон, при сохранности нейронов, участвующих в его поддержании, что приводит к дисбалансу системы. Более высокая плотность нейронов в ядрах, поддерживающих бодрствование, ассоциировалась с большей продолжительностью ночного бодрствования независимо от заболевания. В частности, орексинергические нейроны, поддерживающие бодрствование, в латеральном гипоталамусе, ранее описанные как переключатель сна и бодрствования, при ПНП относительно сохранны. Поэтому мы предположили, что антагонист орексиновых рецепторов может быть эффективнее других снотворных препаратов для коррекции нарушений сна и бодрствования при ПНП. Данный протокол разработан для оценки безопасности и эффективности антагониста орексиновых рецепторов суворексанта, воздействующего на систему поддержания бодрствования, в сравнении с агонистом ГАМКергических рецепторов золпидемом, воздействующим на системы поддержания сна, и плацебо.

Методы: Это дистанционное клиническое исследование с двойным слепым перекрёстным дизайном и сравнением препаратов внутри одного участника продолжительностью 6 недель. Оно включает три однонедельных периода лечения, разделённых недельными периодами отмывки. Порядок трёх режимов лечения рандомизирован и сбалансирован: плацебо (микрокристаллическая целлюлоза), суворексант 15 мг/сут и золпидем 5 мг/сут. Участников набирают по направлениям врачей и исследователей, через регистры и группы поддержки. После включения в исследование координатор поддерживает связь с участником или лицом, осуществляющим уход, на протяжении всех 6 недель. Оценка включает неврологические интервью, когнитивное тестирование и заполнение опросников. Сон и циркадные ритмы оценивают с помощью амбулаторной электроэнцефалографии и устройств для регистрации двигательной активности, которые участник носит на протяжении всего исследования.

Обсуждение: Дизайн исследования призван снизить нагрузку на участников и лиц, осуществляющих уход, и повысить доступность исследования. Однако проведение дистанционного клинического исследования при редком заболевании сопряжено с уникальными проблемами, которые отсутствовали бы при очном формате. В частности, набор участников в исследование симптоматического, а не болезнь-модифицирующего лечения затруднён, если потенциально доступны препараты, способные изменить течение заболевания. Необходимость взаимодействовать с медицинскими организациями, не связанными с исследовательской группой, для получения медицинской документации или рецептов может вызывать недовольство у потенциального участника, медицинской организации и исследовательской команды. На этапах набора, включения и дальнейшего ведения исследования этот дизайн требует постоянной коммуникации для поддержания участия и удовлетворённости участников.

Регистрация исследования: Лечение нарушений сна при прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП); NCT04014389. Зарегистрировано 2 июня 2019 года.