Ингибитор JAK тофацитиниб уменьшает секреторную дисфункцию и дисбаланс Th17/Treg в мышиной модели болезни Шегрена

Цель: Оценить, уменьшает ли ингибитор JAK тофацитиниб секреторную дисфункцию и изменяет ли соотношение Th17/Treg в мышиной модели болезни Шегрена (БШ).

Методы: Интегрированный анализ транскриптомных данных при БШ (GSE159574, GSE247662) позволил определить ключевые сигнальные пути, потенциальные терапевтические препараты и инфильтрацию иммунными клетками. Мышам NOD/ShiLtj вводили тофацитиниб либо не вводили его. Секреторную функцию и воспаление оценивали с помощью окрашивания поверхности глаза флуоресцеином, измерения времени разрыва слёзной плёнки и скорости слезоотделения, гистопатологического исследования (HE, окраски по Массону и Sirius Red), измерения скорости слюноотделения, иммуногистохимии, иммунофлуоресценции, проточной цитометрии и определения концентрации цитокинов. Корреляцию между соотношением Th17/Treg и секреторной функцией оценивали с помощью линейной регрессии Пирсона.

Результаты: Биоинформатический анализ показал, что сигнальный путь JAK–STAT и CD4+ Т-клетки участвуют в патогенезе БШ. Тофацитиниб уменьшал интенсивность окрашивания роговицы флуоресцеином, увеличивал время разрыва слёзной плёнки и слезоотделение, снижал лимфоцитарное воспаление в слюнных железах, улучшал слюноотделение и изменял экспрессию фосфорилированных JAK3 и STAT1. Кроме того, он уменьшал долю клеток Th17 и увеличивал долю клеток Treg в слюнных железах и селезёнке, снижал концентрацию IL-17 и повышал концентрацию IL-10 и TGF-β в крови. Выявлена сильная отрицательная корреляция между секреторной функцией и соотношением Th17/Treg.

Выводы: Тофацитиниб значительно уменьшал секреторную дисфункцию и воспаление у мышей с БШ, возможно, за счёт изменения соотношения Th17/Treg, что позволяет рассматривать его как потенциальный препарат для лечения БШ.