Инсулинорезистентность, обусловленная перименопаузой, вследствие нарушения регуляции 5-HT

Переход к менопаузе сопровождается повышенным риском метаболических нарушений, однако механизмы, связывающие угасание функции яичников со снижением чувствительности к инсулину, изучены недостаточно. Хотя вазомоторные симптомы рассматриваются как клинические маркеры повышенного метаболического риска, всё больше данных указывает на то, что нарушение серотонинергической передачи может способствовать дисбалансу глюкозы независимо от снижения уровня эстрогенов. В модели на мышах с применением 4-винилциклогексендиэпоксида (VCD), имитирующей физиологию ранней перименопаузы — истощение фолликулов, повышение уровня фолликулостимулирующего гормона и сохранённый уровень эстрадиола, — оценивали чувствительность к инсулину, уровни серотонина (5-HT) в сыворотке крови и печени, содержание липидов в печени и маркеры передачи инсулинового сигнала. В дополнительных экспериментах in vitro на гепатоцитах AML-12 оценивали зависимое от концентрации влияние 5-HT на жизнеспособность клеток, накопление липидов и передачу инсулинового сигнала (фосфорилирование IRS1/AKT). У мышей, получавших VCD, была снижена чувствительность к инсулину при нормальной массе тела, нормальных уровнях глюкозы и инсулина натощак, а также сохранённой гистологической структуре печени. Уровни 5-HT в крови и печени у этих мышей были значительно снижены. В экспериментах in vitro 5-HT оказывал на жизнеспособность гепатоцитов дозозависимое действие: низкие концентрации стимулировали пролиферацию, а высокие вызывали цитотоксический эффект. 5-HT повышал соотношение p-IRS1/IRS1 и снижал соотношение p-AKT/AKT, что указывало на нарушение передачи инсулинового сигнала от проксимальных к нижележащим звеньям. При этом 5-HT не влиял на содержание липидных капель ни in vivo, ни in vitro. Угасание функции яичников в перименопаузе нарушает периферический гомеостаз 5-HT, что приводит к нарушению передачи инсулинового сигнала в печени независимо от жировой массы и стеатоза. Эти результаты указывают на ранее не установленный вклад серотонинергической связи в оси кишечник—печень в метаболическую уязвимость в период перехода к менопаузе и позволяют рассматривать периферические пути передачи сигналов 5-HT как потенциальные терапевтические мишени для снижения риска сахарного диабета у женщин с симптомами перименопаузы.