Открытие и характеристика канвупаратида — аналога паратиреоидного гормона для лечения гипопаратиреоза, вводимого один раз в неделю

Гипопаратиреоз — редкое эндокринное заболевание, характеризующееся гипокальциемией, гиперфосфатемией и низкой или неопределяемой концентрацией паратиреоидного гормона (ПТГ). Необходимы современные методы лечения, позволяющие точно поддерживать концентрацию кальция в крови в пределах нормы и тем самым улучшать симптомы заболевания и исходы. Канвупаратид (ранее известный как MBX 2109) — исследуемый аналог ПТГ для введения один раз в неделю. В организме он превращается в биологически активный пептид с контролируемым высвобождением посредством внутримолекулярной циклизации, регулируемой температурой и pH. В настоящем исследовании показано, что биологически активный аналог ПТГ, образующийся из пролекарства канвупаратида, вызывал дозозависимое накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках человека с избыточной экспрессией рецептора ПТГ 1-го типа; степень и селективность этого эффекта были сопоставимы с таковыми у синтетического пептида человеческого ПТГ(1–34). У здоровых крыс, получавших канвупаратид в дозах 4–40 нмоль/кг/сут в течение 28 дней, и у здоровых яванских макак, получивших однократные дозы канвупаратида 3,75–7,5 нмоль/кг, концентрации пролекарства и активного пептида увеличивались пропорционально дозе и коррелировали с повышением концентрации кальция в сыворотке. У крыс после паратиреоидэктомии канвупаратид в дозах 10–40 нмоль/кг нормализовал концентрацию кальция в сыворотке и дозозависимо усиливал костеобразование. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании фазы 1 (NCT05158335) однократные подкожные дозы канвупаратида (50–600 мкг) хорошо переносились здоровыми добровольцами. В разных дозовых группах фармакокинетические профили характеризовались периодом полувыведения (геометрическое среднее) 81–101 ч для пролекарства канвупаратида и 133–186 ч для активного пептида, что подтверждает возможность введения препарата один раз в неделю. Совокупность этих данных обосновывает дальнейшее клиническое изучение терапии гипопаратиреоза канвупаратидом с еженедельным введением.1/2