Чрескожная печеночная перфузия в сочетании с ипилимумабом и ниволумабом при метастатической увеальной меланоме (CHOPIN): одноцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2

Введение: Чрескожная печеночная перфузия позволяет добиться значимого контроля опухоли в печени при метастатической увеальной меланоме, однако её эффект ограничен метастазами в печени и не распространяется на внепеченочные очаги. Ингибиторы иммунных контрольных точек ипилимумаб и ниволумаб обладают ограниченной активностью при увеальной меланоме, хотя ретроспективные исследования указывают на улучшение результатов при их сочетании с методами локального лечения печени. Цель исследования — оценить эффективность и безопасность сочетания чрескожной печеночной перфузии с ипилимумабом и ниволумабом.

Методы: В инициированном исследователями одноцентровом открытом рандомизированном исследовании фазы 2 взрослых пациентов 18–80 лет с неоперабельной метастатической увеальной меланомой, ограниченной печенью или преимущественно поражающей печень, с функциональным статусом по ВОЗ 0–1 и без предшествующей системной терапии случайным образом распределяли (1:1) в группу чрескожной печеночной перфузии (группа перфузии) или в группу сочетания перфузии с ипилимумабом и ниволумабом (группа комбинированной терапии). Две процедуры перфузии с мелфаланом (3 мг/кг; максимум 220 мг) планировали на 1-ю и 7-ю недели. Пациенты группы комбинированной терапии дополнительно получали внутривенно ипилимумаб (1 мг/кг) и ниволумаб (3 мг/кг) один раз в 3 недели — на 0-й, 3-й, 6-й и 9-й неделях; поддерживающую терапию не проводили. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования через 1 год; её анализировали в популяции пациентов, распределённых по назначенному лечению. Анализ безопасности включал всех пациентов, получивших лечение; данные собирали проспективно, а нежелательные явления оценивали по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений, версия 5.0. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT04283890) и EudraCT (2018-004248-49); оно продолжается, но набор пациентов завершён.

Результаты: С 10 декабря 2020 года по 15 ноября 2024 года обследовали 80 пациентов; 76 соответствовали критериям включения и были распределены в группу комбинированной терапии (n=38) или группу перфузии (n=38). Среди них было 49 (64%) мужчин и 27 (36%) женщин. Медиана наблюдения составила 24,9 месяца (межквартильный размах 15,4–36,0). Выживаемость без прогрессирования через 1 год составила 54,7% (95% ДИ 36,8–69,5) при комбинированной терапии и 15,8% (5,8–30,1) при одной перфузии (скорректированное отношение рисков 0,34 [95% ДИ 0,19–0,60]; p=0,0002). Нежелательные явления, связанные с лечением, 3–4-й степени возникли у 31 (82%) из 38 пациентов в группе комбинированной терапии и у 15 (41%) из 37 пациентов в группе перфузии; это объяснялось как более высокой частотой тяжёлых осложнений перфузии, так и нежелательных явлений иммунотерапии. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени были тромбоцитопения (13 [34%] пациентов в группе комбинированной терапии против пяти [14%] в группе перфузии), лейкопения (десять [26%] против пяти [14%]), повышение активности γ-глутамилтрансферазы (семь [18%] против трёх [8%]) и анемия (пять [13%] против одного [3%]). В группе комбинированной терапии зарегистрирована одна смерть, связанная с лечением, вследствие синдрома тройного М.

Выводы: Добавление ипилимумаба и ниволумаба к чрескожной печеночной перфузии значительно увеличило выживаемость без прогрессирования, но сопровождалось более высокой частотой нежелательных явлений. Комбинированная терапия может стать перспективным новым подходом к лечению метастатической увеальной меланомы. В идеале эти результаты следует подтвердить в более крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях, однако их проведение затруднено из-за низкой заболеваемости увеальной меланомой.

Финансирование: Медицинский центр Лейденского университета, Delcath Systems и Bristol Myers Squibb.