Эстетрол усиливает биоэнергетику митохондрий и рост нейритов в клеточных моделях болезни Альцгеймера

Митохондриальная дисфункция — один из ранних факторов развития болезни Альцгеймера (БА), а снижение уровня половых гормонов, включая 17β-эстрадиол (E2), в период менопаузы связано с риском БА у женщин. Эстрадиол оказывает выраженное нейропротекторное действие и регулирует функцию митохондрий, однако его применение в заместительной терапии эстрогенами может быть ограничено риском тромбозов и онкологических заболеваний. Эстетрол (E4), фетальный эстроген с избирательным профилем безопасности, может стать перспективной альтернативой. В исследовании оценивали влияние E4 на биоэнергетику митохондрий и морфологию нейронов в клетках человеческой нейробластомы SH-SY5Y, включая модели амилоидной патологии (с гиперэкспрессией белка-предшественника амилоида) и тауопатии (с гиперэкспрессией мутантного тау P301L). Во всех клеточных моделях E4 значительно повышал уровень АТФ, мембранный потенциал митохондрий и интенсивность окислительного дыхания; в клетках с P301L его эффект был выражен сильнее, чем у E2. E4 также значительно стимулировал рост нейритов, компенсируя нарушения, наблюдавшиеся в моделях БА. Кроме того, было показано, что биоэнергетические эффекты E4 опосредованы эстрогеновыми рецепторами ERα и ERβ, а также рецептором GPER1. E4 также изменял экспрессию ключевых генов митохондрий: повышал экспрессию переносчика фосфата SLC25A23 и снижал экспрессию субъединицы I комплекса NDUFA1. Таким образом, E4 улучшает состояние митохондрий и поддерживает целостность нейронов посредством действия на несколько типов рецепторов, что указывает на его потенциал как безопасного нейропротекторного средства при БА.