Блокирование опосредованного CEMIP2 сигнального пути «гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой — TGFβ» подавляет лимфогенное метастазирование рака желудка, связанное с химиотерапией

Метастазирование, связанное с химиотерапией, — одна из основных причин неэффективности лечения рака, особенно неоадъювантной химиотерапии. Ремоделирование внеклеточного матрикса (ВКМ) всегда сопровождает химиотерапию, однако его роль в связанном с химиотерапией метастазировании остаётся неясной. Мы показали, что обусловленная гиалуронидазой деградация гиалуроновой кислоты (ГК) представляет собой ключевой механизм лимфогенного метастазирования рака желудка, связанного с химиотерапией. Лимфогенное метастазирование рака желудка, связанное с химиотерапией, наблюдалось во время неоадъювантной химиотерапии как у пациентов, так и у бестимусных мышей. Во время химиотерапии содержание ГК в ВКМ значительно увеличивалось. Мы также установили, что гиалуронидаза 2, индуцирующая миграцию клеток (CEMIP2), экспрессируется сильнее всего среди гиалуронидаз, расщепляет ГК до биологически активной формы — ГК с низкой молекулярной массой (LMWHA) — и способствует связанному с химиотерапией лимфогенному метастазированию рака желудка. Механистически LMWHA, образующаяся под действием CEMIP2, активирует сигнальный путь CD44–ATF3, что на уровне транскрипции повышает экспрессию рецептора TGFβ TGFBR1 и стимулирует метастазирование. CEMIP2 физиологически экспрессируется на высоком уровне в эпителии желудка. Для избирательного воздействия на CEMIP2 и подавления связанного с химиотерапией лимфогенного метастазирования рака желудка мы разработали биоинженерные миметики экзосом (EM), конъюгированные с RGD, для адресной доставки малой интерферирующей РНК против CEMIP2. Эта стратегия значительно подавляла связанное с химиотерапией лимфогенное метастазирование in vivo. Полученные результаты позволяют рассматривать CEMIP2 как терапевтическую мишень для подавления метастазирования рака желудка, связанного с химиотерапией.