Глубинное мутационное сканирование выявляет картину ухода от антител и инфективности рецептор-связывающих доменов SARS-CoV-2 Omicron JN.1 и XEC

Вирус SARS-CoV-2 непрерывно накапливает мутации в рецептор-связывающем домене (RBD) шиповидного белка, что влияет как на инфективность вируса, так и на уклонение от антител. Поэтому систематическая характеристика мутаций RBD необходима для понимания адаптации вируса под иммунным давлением и прогнозирования эволюционных траекторий. В этом исследовании мы использовали двухэтапную платформу глубинного мутационного сканирования (DMS) с нереплицирующимся псевдовирусом для оценки эффектов всех одиночных аминокислотных замен в RBD варианта Omicron JN.1 и его дочерней линии XEC на фоне полноразмерного шиповидного белка. Чтобы отобрать репрезентативные антитела для профилирования ухода, мы сначала оценили шесть моноклональных антител к RBD в отношении псевдовирусов JN.1 и XEC. Значимую нейтрализующую активность сохранили только BD55-1205 и 719-14 sIgA, и именно их выбрали для последующего картирования ухода. Результаты показали, что большинство одиночных замен аминокислот в RBD не приводили к существенному усилению проникновения псевдовируса в клетки. Среди мутаций, которые сохраняют функцию и обеспечивают выраженный уход от одного из антител, большинство вариантов с высоким уровнем ухода сгруппированы в рецептор-связывающем мотиве (RBM) и на рецептор-связывающем гребне. Кроме того, для BD55-1205 и 719-14 sIgA были характерны разные, специфичные для каждого антитела сайты ухода, что показывает: различия в предпочтениях эпитопов создают уникальное селективное давление внутри одной и той же вирусной линии. В целом этот анализ DMS на основе псевдовируса раскрывает молекулярные механизмы иммунного ухода и приспособленности линий JN.1 и XEC. Наши данные дают важные ориентиры для прогнозирования эволюции SARS-CoV-2 в условиях популяционного иммунитета и помогают оценивать новые варианты, выбирать вакцинные штаммы и оптимизировать терапевтические антитела.