Дефицит PRRC2A нарушает m6A-зависимую обработку РНК и мейоз при сперматогенезе у человека

N6-метиладенозин (m6A) — наиболее распространенная внутренняя модификация РНК в транскриптах эукариот и играет ключевую роль в сперматогенезе. PRRC2A — это распознающий m6A белок, необходимый для прогрессии мейоза и поддержания идентичности сперматоцитов при сперматогенезе у мышей. Однако его вклад в сперматогенез у человека до сих пор неизвестен. В этом исследовании мы изучили мужчину с необструктивной азооспермией (НОА) и двух пациентов с тяжелой олигозооспермией, у всех были двуаллельные варианты PRRC2A. У всех пациентов отмечалось нарушение сперматогенеза. У пациента с НОА выявлена выраженная остановка на метафазе I мейоза или замедленный вход в метафазу. Данные RNA-seq и m6A-seq показали, что дефицит PRRC2A сопровождался изменением РНК-регуляторной архитектуры, связанной с хроматоидным телом, и нарушал обмен гистонов на переходные белки во время спермиогенеза. Несмотря на наличие сперматид, позитивных по PRM2, полученные из яичка сперматозоиды у пациента с НОА не смогли обеспечить оплодотворение при TESE-ICSI, вероятно, из-за нарушения целостности ДНК, возникающего вследствие расстройства перехода от гистонов к протаминам. В остальных случаях повторные попытки вспомогательных репродуктивных технологий приводили к отсутствию оплодотворения или ранней остановке развития эмбриона. Успешная беременность была достигнута только с помощью ЭКО-ЭТ с донорской спермой. Согласованность между молекулярными дефектами и стабильно плохими результатами оплодотворения у независимых пациентов подтверждает патогенную роль дефицита PRRC2A. Мы предполагаем, что нарушение работы m6A-распознающего белка ухудшает как прогрессию мейоза, так и функциональную полноценность сперматозоидов и их способность к оплодотворению, хотя малый размер выборки не позволяет сделать формальные статистические выводы. Связывая эпитранскриптомную дисрегуляцию с неблагоприятными исходами вспомогательных репродуктивных технологий, это исследование расширяет молекулярную основу тяжелого мужского бесплодия и имеет непосредственное значение для генетической диагностики, прогноза фертильного потенциала и репродуктивного консультирования.