Воздействие на интегрированные сети клеточной гибели при остром повреждении почек, ассоциированном с сепсисом: общие регуляторные узлы и модуляция малыми молекулами пищевого происхождения (обзор)

Острое повреждение почек, ассоциированное с сепсисом, представляет собой серьезную проблему для интенсивной терапии. Во многом это связано с многофакторным характером поражения почек, возникающего не вследствие одного ведущего механизма, а на фоне взаимосвязанных нарушений воспаления, обмена веществ, микроциркуляции, функции митохондрий и программируемой клеточной гибели. Все больше данных свидетельствует о том, что апоптоз, пироптоз, ферроптоз, некроптоз и реакции, связанные с аутофагией, образуют единую, но неоднородную сеть клеточной гибели, для которой характерны многочисленные взаимодействия между путями, компенсаторные сигнальные механизмы и регуляция, зависящая от стадии заболевания. В настоящем обзоре острое повреждение почек при сепсисе рассматривается в рамках концепции интегрированной сети клеточной гибели, а не путем простого обобщения отдельных путей клеточной гибели или последовательного описания малых молекул, связанных с питанием. Имеющиеся данные систематизированы с учетом механистической роли общих регуляторных узлов: инициирующих факторов, усилителей или состояний, создающих условия для реализации процессов клеточной гибели, модификаторов, действующих в зависимости от контекста, и конечных механизмов ее осуществления. Особое внимание уделено нарушению функции митохондрий, дисбалансу окислительно-восстановительных процессов и обмена железа, воспалительной активации, зависящей от NF-κB, праймингу инфламмасом, нарушению аутофагии и митофагии, а также иммунометаболическому стрессу. Кроме того, рассмотрено, как малые молекулы, связанные с питанием, могут влиять на эти общие условия повреждения; отдельно описаны фитохимические вещества пищевого происхождения, пищевые соединения, метаболиты микробиоты, а также схемы применения антиоксидантов или витаминов в отделениях интенсивной терапии. Потенциальная эффективность этих соединений может быть обусловлена не столько способностью избирательно подавлять отдельные программы клеточной гибели, сколько возможностью изменять общие условия, при которых реализуются несколько таких путей. Наконец, обсуждаются основные препятствия для внедрения этих подходов в практику: низкая биодоступность, неопределенность в отношении активных метаболитов, изменение фармакокинетики при сепсисе, зависимость от стадии заболевания, достижение достаточной экспозиции в почках и различия между пациентами. Для дальнейшего изучения малых молекул, связанных с питанием, при остром повреждении почек, ассоциированном с сепсисом, предложен подход, учитывающий экспозицию и ориентированный на эндотип.