Роль ферроптоза в острой нефротоксичности, вызванной цисплатином, у мышей

Введение: Цисплатин широко применяют в качестве противоопухолевого препарата для лечения солидных опухолей. Однако его применение ограничено нефротоксичностью — одним из основных побочных эффектов. Механизм нефротоксичности, вызванной цисплатином, на протяжении длительного времени изучают с целью разработки средств её профилактики и лечения. Ферроптоз — недавно выявленная форма регулируемой клеточной гибели, не связанная с апоптозом, которая возникает вследствие опосредованного железом перекисного окисления липидов и участвует в патофизиологии различных заболеваний. В настоящем исследовании изучали роль ферроптоза в развитии нефротоксичности, вызванной цисплатином.

Методы: Роль ферроптоза при нефротоксичности, вызванной цисплатином, оценивали в экспериментах in vivo на модели у мышей.

Результаты: Введение цисплатина повышало в почках мышей уровни экспрессии рецептора трансферрина 1 и ферритина, а также содержание железа. Кроме того, после введения цисплатина увеличивались уровни двухвалентного железа и гидроксильных радикалов в почках, при этом отмечалась их совместная локализация. У мышей, получавших цисплатин, развивалось поражение почек с нарушением их функции и повышением экспрессии провоспалительных цитокинов; эти изменения уменьшались под действием ферростатина-1 (Fer-1), ингибитора ферроптоза. Введение цисплатина повышало экспрессию маркеров ферроптоза — COX-2 и 4-гидроксиноненаля (4-HNE), тогда как введение Fer-1 снижало её. Напротив, апоптоз и некроптоз, индуцированные цисплатином, подавлялись под действием Fer-1. Дефероксамин, хелатор железа, также подавлял нефротоксичность, вызванную цисплатином, со снижением экспрессии COX-2 и 4-HNE.

Выводы: Ферроптоз участвует в патогенезе нефротоксичности, вызванной цисплатином, и может стать новой мишенью для её профилактики.