Клиническая и молекулярная характеристика не связанных с PIK3CA сосудистых мальформаций с избыточным ростом у детей

Введение: Сосудистые мальформации, сопровождающиеся избыточным ростом, представляют собой гетерогенную группу врождённых заболеваний, обусловленных соматическими или герминальными вариантами генов, регулирующих морфогенез сосудов и пролиферацию клеток. Спектр избыточного роста, связанного с PIK3CA (PROS), изучен достаточно хорошо, однако сосудистые мальформации с избыточным ростом, не связанные с PIK3CA, остаются малоизученными: сведения о взаимосвязи генотипа и фенотипа ограничены, стандартизированные подходы к лечению отсутствуют. Целью исследования была характеристика клинических и молекулярных особенностей этой недостаточно изученной группы пациентов детского возраста.

Методы: Многоцентровое ретроспективное исследование провели в пяти специализированных медицинских центрах Италии. В исследование включали пациентов с сосудистой мальформацией, клинически значимым регионарным избыточным ростом за пределами самой мальформации и подтверждённым патогенным или вероятно патогенным вариантом в генах сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR или связанных с ними путей, за исключением PIK3CA. Генетическое исследование методом секвенирования нового поколения (NGS) проводили с использованием таргетной панели из 17 генов (глубина секвенирования >2000×) на образцах периферической крови, мазках со слизистой оболочки щеки или биоптатах поражённых тканей. Клинические данные систематически собирали по шести заранее определённым направлениям, включая фенотип, результаты визуализирующих исследований, показатели гемостаза и лечение.

Результаты: В исследование включили 41 пациента: 20 мужчин и 21 женщину. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 12,1 ± 1,4 года. Варианты выявлены в генах TEK (24,4%), GNAQ (21,9%), GNA11 (21,9%), PTEN (14,6%), RASA1 (12,2%), AKT3 (2,4%) и EPHB4 (2,4%). Соматические варианты обнаружены в 65,9% случаев. Фенотипические признаки включали аномалии скелета (46,3%), избыточный рост мягких тканей (60,9%), макрокранию (19,5%); у части пациентов отмечалось сегментарное недоразвитие. Синдромальный диагноз был установлен у 63,4% пациентов, однако между генами наблюдалось выраженное перекрытие фенотипов. Функциональные ограничения имелись у 43,9% пациентов. У отдельных пациентов с вариантами TEK на фоне алпелисиба отмечалось клиническое улучшение, тогда как эффективность сиролимуса была ограниченной.

Выводы: Не связанные с PIK3CA сосудистые мальформации с избыточным ростом образуют клинически и молекулярно гетерогенный спектр с выраженным перекрытием фенотипов при разных генотипах, поэтому классификация по клиническим признакам ненадёжна. Гетерогенность обусловлена соматическим мозаицизмом, различной частотой аллелей и тканеспецифичной экспрессией. Полученные данные свидетельствуют в пользу использования широких панелей NGS с анализом поражённых тканей, систематического обследования родителей и классификации с учётом молекулярных данных. Клинический ответ на алпелисиб при заболевании, связанном с TEK, поддерживает представление о сходной активации нижележащих звеньев сигнального пути как обосновании для таргетной терапии за пределами PROS.