Переклассификация вариантов RET в демографических подгруппах крупной клинической популяции

Введение: Расширение применения панелей для герминального тестирования, включающих протоонкоген RET, позволило выявить множество вариантов неопределённого значения (ВНЗ). Однако мало известно о том, как часто ВНЗ выявляются в клинической практике, сколько из них впоследствии переклассифицируют и какие группы пациентов затронуты в наибольшей степени.

Методы: Проведено общенациональное ретроспективное когортное исследование пациентов, которым в рамках рутинной клинической диагностики в Ambry Genetics проводили исследование герминальных вариантов RET в 2017–2024 годах. Образцы анализировали методом секвенирования нового поколения; варианты классифицировали по пятиуровневой шкале патогенности. Переклассификацию оценивали как изменение исходной классификации при её последующем пересмотре отдельно для каждого варианта и каждого пациента. Данные заявок на генетическое исследование, родословных и медицинских записей использовали для сопоставления результатов генетического тестирования с демографическими и клиническими характеристиками пациентов.

Результаты: Среди 616 077 пациентов, прошедших герминальное генетическое тестирование, включавшее анализ RET, у 969 (0,2%) выявили патогенный вариант, а у 5516 (0,9%) — ВНЗ. Переклассификации подверглись результаты 1607 пациентов (29%) с первоначально выявленными ВНЗ. Большинство вариантов (164 из 166; 98,8%) и почти все пациенты (1605 из 1607; 99,9%) получили доброкачественную классификацию. Исходная частота выявления ВНЗ была статистически значимо выше у пациентов, указавших азиатское (1,5%), чернокожее (1,3%) или латиноамериканское (1,0%) происхождение, чем у указавших белое происхождение (0,8%). Переклассификация снизила долю ВНЗ во всех расовых и этнических группах, однако различия между группами оставались статистически значимыми.

Выводы: Расширение герминального тестирования сопровождалось значительным числом переклассификаций ВНЗ, что подчёркивает необходимость периодического пересмотра результатов лабораторного анализа. Большинство переклассификаций приводило к доброкачественной классификации, что позволяет с осторожностью учитывать этот факт при консультировании пациентов. По мере дальнейшего распространения генетического тестирования необходимы более полная характеристика вариантов RET и рекомендации профессиональных обществ по ведению пациентов с ВНЗ.