Анализ мутаций при наследственном гемохроматозе

ДНК 147 пациентов европейского происхождения с клинически диагностированным идиопатическим гемохроматозом и 193 контрольных участников исследовали на наличие мутаций гена HLA-H в позициях 845 и 187. Среди пациентов с гемохроматозом 121 (82,3%) были гомозиготны, а 10 (6,8%) — гетерозиготны по мутации 845A (C282Y). Все гомозиготные пациенты также были гомозиготны по аллелю 187C, а у всех гетерозигот по 845A имелась как минимум одна копия 187C. Таким образом, мутации в позициях 845 и 187 находились в полном неравновесии по сцеплению: на всех хромосомах с мутацией 845A присутствовал аллель 187C. Восемь из 10 гетерозигот по 845A были гетерозиготны по 187G (H63D). Избыток гетерозигот по вариантам в обеих позициях может объясняться либо наличием ещё не выявленных мутаций, расположенных в транс-положении относительно 845A и в неравновесии по сцеплению с 187G, либо тем, что сам вариант 187G является патогенным и в сочетании с 845A может приводить к гемохроматозу. Среди 193 здоровых участников ни у кого не было генотипа 845A/845A, а 29 (15%) были гетерозиготны по 845A. Хотя 47 (24,3%) здоровых участников были гетерозиготны по варианту 187G, лишь у двоих из них присутствовал вариант 845A. Если бы вариант 187G в сочетании с 845A с высокой пенетрантностью приводил к гемохроматозу, с учётом частоты этих двух вариантов в популяции значительная доля пациентов должна была бы быть гетерозиготна по 845A и 187G. Однако генотип 845A/845A встречался значительно чаще, чем сочетание 845A/187G. По нашим данным, пенетрантность генотипа 845A/187G составляет лишь 1,5%, а по данным Feder et al. — лишь 0,5%. Напротив, пенетрантность генотипа 845A/845A, по-видимому, очень высока. Поэтому скрининг на этот генотип может быть весьма полезен.