Транзиторный сахарный диабет у крыс, вызванный интерлейкином-1β: модель начальных этапов патогенеза инсулинозависимого сахарного диабета?

Для профилактики инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗСД) у человека важно знать молекулярные механизмы разрушения β-клеток: это может помочь найти новые способы вмешательства. Согласно модели патогенеза ИЗСД у человека, цитокины, и в особенности ИЛ-1β, играют важную роль на начальных этапах заболевания (Nerup et al., 1994) (Рис. 1). В экспериментах in vitro на крысах показано, что рекомбинантный человеческий ИЛ-1β подавляет функцию β-клеток и вызывает их гибель как в изолированных островках Лангерганса, так и в изолированной перфузируемой поджелудочной железе. В перспективе профилактики ИЗСД у человека в этом обзоре изучали влияние рекомбинантного человеческого ИЛ-1β на функцию и жизнеспособность β-клеток у здоровых крыс. В обзоре рассмотрены: 1) фармакокинетика ИЛ-1β у крыс, на основании которой выбирали способ введения и дозу рекомбинантного человеческого ИЛ-1β; 2) влияние ИЛ-1β и молекулярные механизмы его действия на температуру тела и потребление пищи — показатели, использовавшиеся для контроля успешности введения препарата крысам; 3) влияние однократного и повторного введения ИЛ-1β на функцию β-клеток крыс; 4) молекулярные механизмы подавления функции β-клеток под действием ИЛ-1β in vivo и возможные способы вмешательства, основанные на этих механизмах; 5) влияние ИЛ-1β на спонтанный сахарный диабет у крыс DP BB; 6) влияние ИЛ-1β на функцию эпителиальных клеток щитовидной железы и тяжесть тиреоидита у крыс DP BB, а также молекулярные механизмы этих эффектов в сравнении с действием ИЛ-1β на β-клетки крыс. В заключение рассмотрено влияние ИЛ-1β на β-клетки человека in vitro и клиническая значимость этих экспериментов, в частности в контексте клинического исследования по профилактике ИЗСД у человека.

Фармакокинетические исследования показали, что распределение ИЛ-1β соответствует двухкамерной модели с элиминацией первого порядка. ИЛ-1β достигал всех исследованных органов крыс, накапливался в почках и выводился с мочой. Полученные данные также указывают на его накопление в островках Лангерганса. После введения дозы 4,0 мкг/кг концентрация рекомбинантного человеческого ИЛ-1β достигала патофизиологически значимого уровня, а интактный препарат сохранялся в плазме до 5 ч. Периферическое введение ИЛ-1β вызывало у крыс дозозависимые лихорадку и анорексию, вероятно, вследствие образования PGE2 в головном мозге либо в периферических тканях с последующим проникновением через гематоэнцефалический барьер. Оксид азота, образующийся под действием конститутивной NO-синтазы (cNOS), по-видимому, участвует в развитии лихорадки, вызванной ИЛ-1β, но не анорексии. Лихорадка и анорексия — хорошо изученные эффекты ИЛ-1β у крыс, поэтому их можно использовать для контроля всасывания и биологической активности препарата после периферического введения.

У здоровых крыс, не предрасположенных к диабету, введение рекомбинантного человеческого ИЛ-1β сначала стимулировало, а затем подавляло функцию β-клеток, что согласуется с данными экспериментов in vitro. Кроме того, после одной инъекции в день в течение 5 дней развитие инсулинорезистентности сопровождалось подавлением функции β-клеток и приводило к транзиторному состоянию, напоминающему сахарный диабет и характеризующемуся гипергликемией и гипоинсулинемией. Электронная микроскопия на этом этапе не выявила разрушения β-клеток. Однако под действием ИЛ-1β в межклеточном пространстве возникали отёк и микроворсинчатые выросты на β-клетках, что может быть ранним признаком апоптоза. Продолжение ежедневных инъекций более 5 дней не усугубляло состояние, напоминающее сахарный диабет. Ежедневное введение рекомбинантного человеческого ИЛ-1β в течение 2–4 недель приводило к образованию у здоровых крыс блокирующих антител к ИЛ-1β. Поэтому введение препарата дольше 2 недель допустимо только при использовании ИЛ-1β, соответствующего виду животного. Как и в экспериментах in vitro, подавление функции β-клеток у крыс in vivo, вероятно, связано со связыванием ИЛ-1β с рецептором IL-1RtI, тогда как IL-1RtII считается рецептором-ловушкой. (Аннотация сокращена.)