Матриксные металлопротеиназы и метастазирование

Метастатическая болезнь обусловливает большинство смертей от рака — непосредственно вследствие поражения опухолью жизненно важных органов или косвенно из-за осложнений терапии, направленной на контроль роста и распространения опухоли. Понимание механизмов инвазии и метастазирования опухолевых клеток может иметь значение для разработки методов лечения, предотвращающих распространение опухоли. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинкзависимых эндопротеиназ, активность которых направлена против компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ). У человека методом клонирования и секвенирования выявлено 16 представителей этого семейства. Эти протеиназы объединяет общий набор доменных структур, а также связь с семейством ингибиторов протеиназ — тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). У человека клонированы и секвенированы четыре представителя семейства TIMP; они ингибируют ММП, образуя прочные нековалентные комплексы с активным центром ММП. ММП способствуют инвазии и метастазированию опухолевых клеток как минимум тремя различными механизмами. Во-первых, протеолитическое действие устраняет физические барьеры для инвазии за счёт деградации макромолекул ВКМ, таких как коллагены, ламинины и протеогликаны. Это продемонстрировано in vitro с помощью тестов хемоинвазии и in vivo выявлением активных ММП в инвазивном фронте опухолей. Во-вторых, ММП способны модулировать клеточную адгезию. Для перемещения через ВКМ клетки должны формировать новые контакты с матриксом и другими клетками и разрывать уже существующие. С помощью системы трансфекции клеток, позволявшей изменять соотношение MMP-2 и TIMP-2, мы продемонстрировали значительные изменения адгезивного фенотипа опухолевых клеток. Наконец, ММП могут воздействовать на компоненты ВКМ или другие белки, раскрывая их скрытые биологические свойства. Например, ангиостатин может образовываться из плазминогена под действием ММП, а ламинин-5 избирательно расщепляется MMP-2 с образованием растворимого хемотаксического фрагмента. Таким образом, ММП играют несколько ключевых ролей, способствуя метастазированию опухолевых клеток. Терапевтические подходы, направленные на подавление отдельных функций ММП, могут оказаться полезными для контроля метастатической болезни.