Матриксные металлопротеиназы: от молекулярных механизмов к физиологии, патофизиологии и фармакологии

Первая матриксная металлопротеиназа (ММП) была обнаружена в 1962 году в хвосте головастика благодаря её способности расщеплять коллаген. Как следует из названия, ММП представляют собой протеазы, способные ремоделировать внеклеточный матрикс. Впоследствии было показано, что ММП выполняют множество дополнительных биологических функций в передаче клеточных сигналов, регуляции иммунного ответа и контроле транскрипции, не связанных с деградацией внеклеточного матрикса. В этом обзоре представлены основные этапы и важнейшие открытия в исследовании ММП, включая результаты различных клинических исследований применения ингибиторов ММП. Обсуждаются причины неудач большинства ингибиторов ММП при лечении рака и воспалительных заболеваний. До сих пор сохраняются ошибочные представления о патофизиологической роли ММП и оптимальных стратегиях подавления их вредных функций. Цель обзора — рассмотреть роль ММП в доклинических моделях и при заболеваниях человека. Кроме того, обсуждаются новые биохимические инструменты для отслеживания их протеолитической активности in vivo и ex vivo, а также перспективные фармакологические подходы к подавлению их вредных функций при различных заболеваниях. Значимость: ММП участвуют в патогенезе большинства воспалительных, аутоиммунных, онкологических заболеваний и заболеваний, опосредованных патогенами. Первоначально недооценённый вклад ММП может быть как благоприятным, так и вредным для прогрессирования заболевания и его разрешения. Были предложены тысячи субстратов ММП, однако подтверждено лишь несколько сотен. Более чем через 60 лет после начала исследований ММП остаются нерешённые вопросы о механизмах их биологических функций при заболеваниях.