Соматостатин и семейство его рецепторов

Соматостатин (SST) — регуляторный пептид, который вырабатывается нейроэндокринными, воспалительными и иммунными клетками в ответ на ионы, питательные вещества, нейропептиды, нейромедиаторы, гормоны щитовидной железы и стероидные гормоны, факторы роста и цитокины. Пептид выделяется в больших количествах из запасов секреторных клеток либо в небольших количествах — активированными иммунными и воспалительными клетками; он действует как эндогенный ингибирующий регулятор секреторных и пролиферативных реакций клеток-мишеней, широко представленных в головном мозге и периферических тканях. Эти эффекты опосредуются семейством G-белок-связанных рецепторов с семью трансмембранными доменами, включающим пять различных подтипов (SSTR1–5), которые кодируются отдельными генами, расположенными на разных хромосомах. Все пять подтипов рецепторов связывают природные пептиды SST-14 и SST-28 с высокой аффинностью в низком наномолярном диапазоне. Короткие синтетические аналоги — октапептиды и гексапептиды — эффективно связываются только с тремя подтипами: 2, 3 и 5. Для четырех подтипов (SSTR1, 2, 3 и 4) разработаны селективные непептидные агонисты с наномолярной аффинностью; идентифицированы также предполагаемые пептидные антагонисты SSTR2 и SSTR5. Домен связывания лигандов SST образован аминокислотными остатками трансмембранных доменов III–VII, при этом возможен вклад второй внеклеточной петли. SSTR широко экспрессируются во многих тканях, часто в виде нескольких подтипов, сосуществующих в одной клетке. Все пять рецепторов используют общие сигнальные пути, включая ингибирование аденилатциклазы, активацию тирозинфосфатазы (PTP) и регуляцию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) посредством механизмов, зависимых от G-белков. Некоторые подтипы также сопряжены с калиевыми каналами внутреннего выпрямления (SSTR2, 3, 4, 5), потенциалзависимыми кальциевыми каналами (SSTR1, 2), обменником Na+/H+ (SSTR1), глутаматными каналами AMPA/каинатного типа (SSTR1, 2), фосфолипазой C (SSTR2, 5) и фосфолипазой A2 (SSTR4). SSTR блокируют клеточную секрецию, подавляя внутриклеточные уровни цАМФ и Ca2+, а также воздействуя на экзоцитоз на удаленном от рецептора этапе сигнального пути. Четыре рецептора (SSTR1, 2, 4 и 5) вызывают остановку клеточного цикла посредством зависимой от PTP регуляции MAPK, сопровождающейся индукцией белка-супрессора опухолей ретинобластомы и p21. Напротив, SSTR3 уникальным образом запускает зависимый от PTP апоптоз, сопровождающийся активацией p53 и проапоптотического белка Bax. Для SSTR1, 2, 3 и 5 характерна быстрая десенситизация сопряжения с аденилатциклазой. Четыре подтипа (SSTR2, 3, 4 и 5) подвергаются быстрой агонистзависимой эндоцитозу. SSTR1 не интернализируется, а, напротив, при длительном воздействии агониста его содержание на клеточной мембране увеличивается. Среди широкого спектра эффектов SST выявлены биологические реакции с абсолютной или относительной селективностью к определенным подтипам рецепторов. К ним относятся секреция гормона роста (SSTR2 и 5), секреция инсулина (SSTR5), секреция глюкагона (SSTR2) и иммунные реакции (SSTR2).