Гепатобилиарный транспорт

Изменения гепатобилиарного транспорта при холестазе можно разделить на первичные дефекты — например, мутации генов транспортеров или приобретённые нарушения функции транспортных систем, приводящие к нарушению секреции в желчные канальцы или холангиоцитами, — и вторичные дефекты, обусловленные обструкцией желчных путей. Нарушение функции отдельных систем билиарного транспорта как первичная причина холестаза иллюстрируют генетические дефекты при прогрессирующем семейном внутрипечёночном холестазе и прямое подавление цитокинами экспрессии генов транспортеров. В обоих случаях накопление токсичных холефильных соединений в гепатоцитах вызывает множественные изменения экспрессии гепатоцеллюлярных транспортеров. Кроме того, отсутствие определённых компонентов желчи из-за дефектного транспортера, как при дефиците mdr2/MDR3, выявляет токсический потенциал других её компонентов. Образование желчи критически зависит от согласованной регуляции и функции синусоидальных и канальцевых транспортеров, в частности Na⁺-таурохолат-котранспортирующего полипептида (NTCP) и насоса экспорта желчных солей (BSEP). Снижение экспрессии однонаправленной системы синусоидального захвата NTCP защищает гепатоциты от дальнейшего внутриклеточного накопления желчных солей, тогда как относительное сохранение экспрессии канальцевого BSEP поддерживает их секрецию даже при полной обструкции желчных путей. Напротив, выраженное снижение экспрессии канальцевого MRP2 (MRP — белок множественной лекарственной устойчивости) при холестазе заставляет гепатоциты усиливать экспрессию базолатеральных систем выведения, таких как MRP3 и MRP1, что указывает на разнонаправленную регуляцию базолатеральных и апикальных транспортеров. Регуляция гепатоцеллюлярных транспортеров при холестазе подчиняется принципу экономии: многие клеточные механизмы в значительной степени регулируются желчными солями. Открытие того, что желчные соли являются естественным лигандом фарнезоидного X-рецептора, показало, каким образом основной компонент желчи способен регулировать собственную энтерогепатическую циркуляцию, влияя на транскрипцию генов, имеющих ключевое значение для транспорта и метаболизма.