Мутации рецептора рианодина при злокачественной гипертермии и болезни центрального стержня

Злокачественная гипертермия (ЗГ) — фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, проявляющееся в ответ на воздействие триггерных анестетиков. Болезнь центрального стержня (БЦС) — миопатия, тесно связанная с ЗГ. В основе обоих заболеваний преимущественно лежат нарушения регуляции кальция в скелетных мышцах. Ген рецептора рианодина (RYR1) кодирует ключевой канал, обеспечивающий высвобождение кальция в скелетных мышцах при сопряжении возбуждения и сокращения; считается, что мутации этого гена обусловливают восприимчивость к ЗГ (MHS) более чем в 50% случаев и большинство случаев БЦС. К настоящему времени выявлено 22 миссенс-мутации в кодирующей области кДНК RYR1 длиной 15 117 пар оснований, сегрегирующие с признаком MHS, тогда как с БЦС связано значительно меньшее число таких мутаций. Большинство мутаций RYR1, по-видимому, кластеризуется в N-концевом участке, включающем аминокислотные остатки 35–614 (область 1 ЗГ/БЦС), и в центральном участке, включающем остатки 2163–2458 (область 2 ЗГ/БЦС). Единственная выявленная на сегодняшний день мутация за пределами этих областей связана с тяжёлой формой БЦС и расположена в высококонсервативном C-концевом участке гена. Все мутации RYR1, за исключением мутации в C-концевом участке, приводят к замене аминокислот в миоплазматической части белка; последняя расположена в люминальной/трансмембранной области. Функциональный анализ показывает, что мутации, ассоциированные с MHS и БЦС, вызывают нарушения RYR1, изменяющие кинетику инактивации кальциевого канала и повышающие либо снижающие его чувствительность к активирующим и инактивирующим лигандам соответственно. Вероятно, к факторам, определяющим, приводит ли конкретная мутация RYR1 только к MHS либо к MHS и БЦС, относятся чувствительность мутантного белка RYR1 к агонистам, степень вызванного мутацией нарушения работы канала, обусловленное этим уменьшение объёма доступного для высвобождения депо кальция и повышение его концентрации в покое, а также степень компенсации, достигнутой мышцей для поддержания кальциевого гомеостаза. С диагностической точки зрения конечная цель — разработка простого неинвазивного теста для рутинной диагностики MHS — по-прежнему не достигнута. Для этого потребуются дальнейшие детальные молекулярно-генетические исследования, направленные на решение вопросов генетической неоднородности и несоответствия результатов при MHS; новые инициативы по выявлению модифицирующих факторов, влияющих на пенетрантность клинических проявлений ЗГ у лиц с MHS; а также детальное изучение полной эпидемиологической картины ответов мышечной ткани in vitro на вещества, используемые для диагностики восприимчивости к ЗГ.