Новые разработки в области ретиноидов, селективных к рецепторам

Природные ретиноиды (полностью транс-ретиноевая кислота, РК) и синтетические ретиноиды обладают выраженной антипролиферативной, нормализующей дифференцировку и противовоспалительной активностью, что, по-видимому, объясняет их терапевтический эффект при акне, псориазе, фотостарении, предраковых поражениях и сформировавшихся злокачественных опухолях. Несмотря на значительный потенциал РК в дерматологии, некоторые побочные эффекты ограничили её применение в качестве препарата выбора для длительной терапии. Систематический синтез ретиноидов, селективных к определённым рецепторам, привёл к созданию двух препаратов для местного применения — Tazorac/Zorac (тазаротен) и Differin (адапален). Tazorac показан для лечения псориаза и акне, а гель Differin — для лечения акне. Эти препараты связываются с представителями семейства рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Были синтезированы различные ретиноиды, специфичные к отдельным подтипам RAR и селективные в отношении определённых функций. Эти ретиноиды находятся на разных этапах доклинической разработки для лечения злокачественных опухолей и псориаза, а также в качестве средства устранения мукокожной токсичности, вызванной Accutane; они также будут рассмотрены в настоящем обзоре. Открытие ещё одного рецептора ретиноидов — ретиноидного X-рецептора (RXR) — показало, что ретиноиды, специфичные к RXR, уже имелись в химических библиотеках ретиноидов. Исследования взаимосвязи структуры и активности, основанные на анализах связывания и трансактивации, привели к синтезу лигандов, специфичных к RXR и обладающих высокой аффинностью к его подтипам. В моделях сахарного диабета 2-го типа на животных эти соединения продемонстрировали эффективность в лечении гипергликемии. Открытие новых ретиноидов, а также углубление знаний о биологических функциях и механизмах действия рецепторов ретиноидов, вероятно, позволит усовершенствовать лечение уже известных заболеваний, чувствительных к ретиноидам, и выявить новые терапевтические мишени.