Роль свободных радикалов в нейродегенеративных заболеваниях: терапевтические аспекты антиоксидантной терапии

Свободные радикалы и другие так называемые активные формы постоянно образуются в головном мозге in vivo. Одни возникают как «химические случайности», например при утечке электронов из митохондриальной цепи переноса электронов с образованием супероксидного радикала (O2*-). Другие образуются для полезных целей, например при участии оксида азота в нейротрансмиссии и при продукции O2*- активированной микроглией. Из-за высокой потребности в АТФ мозг быстро потребляет O2 и поэтому уязвим к нарушениям митохондриальной функции, что, в свою очередь, может приводить к усилению образования O2*-. В мозге имеется несколько антиоксидантных систем, среди которых особенно важны митохондриальная супероксиддисмутаза, содержащая марганец, и восстановленный глутатион. Железо является мощным промотором повреждения свободными радикалами: оно способно катализировать образование высокореакционноспособных гидроксильных, алкоксильных и пероксильных радикалов из перекиси водорода и липидных пероксидов соответственно. Хотя большая часть железа в мозге хранится в ферритине, «каталитическое» железо легко мобилизуется из поврежденной ткани мозга. Повышение уровня окислительного повреждения ДНК, липидов и белков выявляли различными методами в посмертных тканях пациентов с болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера и боковым амиотрофическим склерозом, и по меньшей мере некоторые из этих изменений могут возникать на ранних стадиях заболевания. Накопление и преципитация белков, наблюдающиеся при этих заболеваниях, могут усугубляться окислительным повреждением и, в свою очередь, сами вызывать дополнительное окислительное повреждение, нарушая функцию протеасомы. Действительно, показано, что ингибирование протеасомы повышает уровень окислительного повреждения не только белков, но и других биомолекул. Поэтому предпринимаются многочисленные попытки создать антиоксиданты, способные проходить через гематоэнцефалический барьер и уменьшать окислительное повреждение. Природные антиоксиданты, такие как витамин E (токоферол), каротиноиды и флавоноиды, у взрослых плохо проникают в мозг, а антиоксидант лазароидной группы тилилазад (U-74006F) по-видимому, локализуется в гематоэнцефалическом барьере. К другим антиоксидантам, находящимся в разработке, относятся модифицированные спиновые ловушки и низкомолекулярные поглотители O2*-. Одним из возможных источников соединений-лидеров может быть использование традиционных средств, которым приписывают улучшение функции мозга. О влиянии пищевых антиоксидантов на развитие и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Альцгеймера, известно мало. Некоторые препараты, уже применяемые в терапии, могут в определенной степени действовать за счет антиоксидантного эффекта, включая селегилин (дeпренил), апоморфин и нитекапон.