HSP90 как новая терапевтическая мишень для противоопухолевой терапии: история развивается

Современные стратегии разработки противоопухолевых препаратов основаны на поиске новых молекулярных мишеней, играющих ключевую роль в опухолевом процессе. Молекулярный шаперон — белок теплового шока 90 (HSP90) — представляет интерес как мишень для противораковой терапии, поскольку поддерживает конформацию, стабильность и функцию ключевых онкогенных белков-«клиентов», участвующих в сигнальных путях, ведущих к пролиферации, прогрессии клеточного цикла и апоптозу, а также в других проявлениях злокачественного фенотипа, таких как инвазия, ангиогенез и метастазирование. Природные ингибиторы HSP90 — гельданамицин и радикол — реализуют противоопухолевый эффект за счет подавления собственной АТФазной активности HSP90, что приводит к деградации белков-«клиентов» HSP90 через убиквитин-протеасомный путь. Избирательность противоопухолевого действия может быть обусловлена одновременным комбинированным влиянием ингибиторов HSP90 на несколько мишеней и сигнальных путей в опухоли. 17-аллиламино-17-дезметоксигельданамицин (17AAG), производное гельданамицина, показал хорошую активность и избирательность в отношении опухоли в доклинических моделях и уже перешел к клиническому исследованию I фазы у онкологических больных, где получены обнадеживающие первые результаты. В настоящее время планируются исследования фазы 2, включая комбинации с цитотоксическими препаратами, которые позволят определить терапевтическую активность 17AAG. Ингибиторы HSP90 второго поколения могут быть разработаны для преодоления некоторых недостатков 17AAG, включая ограниченную пероральную биодоступность и растворимость. Их также можно сконструировать так, чтобы они были направлены на отдельные функции HSP90, что может не только обеспечить большую молекулярную избирательность и клиническую пользу, но и углубить понимание сложных функций этого молекулярного шаперона. Ингибиторы HSP90 служат доказательством принципиальной возможности создания препаратов, направленных на HSP90 и фолдинг белков, и этот подход может быть применим и при других заболеваниях, связанных с агрегацией и стабильностью белков.