Взаимодействие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) с гематоэнцефалическим барьером

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) снижает потребность в инсулине при сахарном диабете и способствует насыщению. Было показано, что периферический ГПП-1, то есть находящийся за пределами центральной нервной системы, воздействует на головной мозг и уменьшает потребление пищи. Поскольку ГПП-1 быстро разрушается в крови, мы изучили взаимодействие с гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) [Ser8]GLP-1 — аналога с аналогичными биологическими эффектами и большей стабильностью. Проникновение радиомеченого [Ser8]GLP-1 в головной мозг характеризовалось следующими особенностями: 1) высокой скоростью поступления — 8,867 ± 0,798 × 10⁴ мл/г·мин, рассчитанной методом регрессионного анализа по данным, полученным в разные моменты времени после внутривенного введения мышам; 2) отсутствием самоингибирования при введении избытка немеченого [Ser8]GLP-1 внутривенно или при перфузии мозга in situ, что указывает на отсутствие насыщаемой транспортной системы в области ГЭБ; 3) отсутствием влияния кратковременного голодания и некоторых других пептидов, регулирующих потребление пищи и потенциально взаимодействующих с ГПП-1, включая лептин, глюкагон, инсулин, нейропептид Y и меланин-концентрирующий гормон; 4) отсутствием ингибирования поступления в мозг селективным антагонистом рецепторов ГПП-1 эксендином(9–39), что позволяет предположить, что рецептор ГПП-1 не участвует в быстром проникновении пептида в мозг. Аналогично, системы выведения [Ser8]GLP-1 из мозга не обнаружено; пептид покидал мозг только вследствие резорбции спинномозговой жидкости. Быстрое поступление не было связано с высокой липофильностью. После достижения мозгового компартмента значительная часть [Ser8]GLP-1 проникала в паренхиму мозга, однако большая доля пептида слабо связывалась с сосудистым руслом в области ГЭБ. Наконец, скорость поступления [Ser8]GLP-1 сравнивали со скоростью поступления ГПП-1 в системе перфузии мозга без крови: радиомеченый ГПП-1 проникал быстрее своего аналога, однако ни для одного из пептидов не наблюдалось самоингибирования, характерного для насыщаемой транспортной системы. Таким образом, [Ser8]GLP-1 и эндогенный ГПП-1 могут поступать из периферического кровотока в мозг посредством простой диффузии и тем самым участвовать в регуляции потребления пищи.