Исследования токсикологии и канцерогенности оксиметолона (CAS № 434-07-1) на крысах линии F344/N и токсикологии оксиметолона на мышах линии B6C3F1 (исследования с введением через зонд)

Введение: Оксиметолон — это синтетический анаболический стероид, применяемый для лечения ряда состояний, включая гипогонадизм и задержку полового созревания. Он также используется для коррекции наследственного ангионевротического отека, терапии рака молочной железы, поддержания положительного азотистого баланса после травм или операций и стимуляции эритропоэза. Значительное количество андрогенов потребляется атлетами для улучшения спортивных показателей. Национальный институт наук о гигиене окружающей среды и Национальный институт рака инициировали изучение оксиметолона в связи с его широким незаконным использованием и ограниченностью данных о его потенциальной канцерогенности для человека. Самцы и самки крыс F344/N получали оксиметолон (чистотой более 99%) в 0,5% метилцеллюлозе через зонд в течение 16 дней, 14 недель или 2 лет; самцы и самки мышей B6C3F1 получали препарат аналогичным способом в течение 16 дней или 14 недель. Исследования генетической токсичности проводились на Salmonella typhimurium, культуре клеток яичника китайского хомячка и эритроцитах периферической крови мышей.

Результаты 16-дневного исследования: В группах крыс, получавших дозы от 160 до 2500 мг/кг, выживаемость была высокой (погибла одна самка в максимальной дозе). Масса тела самцов во всех опытных группах была значимо ниже, чем в контроле, в то время как у самок в низких дозах — выше. В исследовании на мышах (дозы до 5000 мг/кг) все животные выжили, у самок наблюдалось увеличение массы тела.

Результаты 14-недельного исследования: У крыс при введении доз 80–1250 мг/кг к 14-й неделе развился дозозависимый эритропоэз (повышение числа эритроцитов, гемоглобина и гематокрита). Наблюдалась стойкая гипохолестеринемия и снижение активности 5'-нуклеотидазы. У самцов крыс отмечено значимое снижение веса придатков яичек, яичек, количества сперматид и их концентрации. У самок в дозе 80 мг/кг удлинялся диэструс. При дозах от 315 мг/кг увеличивался вес почек (у обоих полов), печени и матки (у самок), при этом вес тимуса и яичек снижался. Гистологически выявлены поражения почек, молочных желез, яичников (дисгенезия), надпочечников и дегенерация миокарда. У мышей основные изменения касались снижения подвижности сперматозоидов, нарушения эстрального цикла и гиперплазии клиторальной железы. Крысы оказались более чувствительны к токсическому действию оксиметолона, поэтому 2-летнее исследование проводилось только на них.

Результаты 2-летнего исследования: Выживаемость крыс во всех группах была сопоставима с контролем. Фармакокинетический анализ показал, что у самок насыщение кинетики оксиметолона наступало при дозе 30 мг/кг. Патоморфологическое исследование выявило широкий спектр новообразований. У самок, получавших 100 мг/кг, значимо увеличилась частота гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Также у самок в дозе 30 мг/кг возросла частота альвеолярных/бронхиолярных аденом и новообразований кожи (кератоакантом и эпителиальных опухолей). У самцов в дозе 150 мг/кг отмечено некоторое увеличение частоты феохромоцитом надпочечников и аденом почечных канальцев. Среди неонапластических изменений зафиксированы тяжелая нефропатия, минерализация тканей, дисгенезия яичников, кардиомиопатия и дегенерация семенных канальцев. На фоне приема препарата снизилась частота возникновения фиброаденом молочной железы, аденом гипофиза и лейкоза.

Генетическая токсичность: Оксиметолон не проявил мутагенной активности в тестах на S. typhimurium, не вызывал хромосомных аберраций и не увеличивал частоту микроядер в эритроцитах.

Выводы: В условиях данного 2-летнего исследования получены убедительные доказательства канцерогенной активности оксиметолона у самок крыс F344/N (опухоли печени, легких и кожи). У самцов крыс получены неоднозначные данные (возможная связь с опухолями подкожной клетчатки, надпочечников и почек). Длительное введение оксиметолона также вызывает обширный спектр неонапластических эффектов, типичных для синтетических анаболических андрогенов.