Клиническая фармакокинетика аторвастатина

Гиперхолестеринемия является фактором риска развития атеросклеротических заболеваний. Аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови за счёт ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы. Показано, что средняя зависимость «доза—эффект» для аторвастатина имеет лог-линейный характер, однако концентрации аторвастатиновой кислоты и её метаболитов в плазме не коррелируют со снижением уровня холестерина ЛПНП при назначении одной и той же дозы. Диапазон клинических доз аторвастатина составляет 10–80 мг/сут; препарат назначают в кислотной форме. Аторвастатиновая кислота обладает высокой растворимостью и проницаемостью и после приёма внутрь полностью всасывается. Однако она подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в стенке кишечника и печени, поэтому её биодоступность при приёме внутрь составляет 14%. Объём распределения аторвастатиновой кислоты равен 381 л, связывание с белками плазмы превышает 98%. Аторвастатиновая кислота интенсивно метаболизируется в кишечнике и печени посредством окисления, лактонизации и глюкуронидации; метаболиты выводятся с жёлчью и путём прямой секреции из крови в кишечник. In vitro аторвастатиновая кислота является субстратом P-гликопротеина, полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) C, и переносчика монокарбоновых кислот H+. Общий плазменный клиренс аторвастатиновой кислоты составляет 625 мл/мин, период полувыведения — около 7 ч. Почечный путь имеет незначительное значение для выведения аторвастатиновой кислоты — менее 1%. In vivo цитохром P450 (CYP) 3A4 отвечает за образование двух активных метаболитов из кислотной и лактонной форм аторвастатина. Аторвастатиновая кислота и её метаболиты подвергаются глюкуронидации при участии уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз 1A1 и 1A3. Аторвастатин можно принимать утром или вечером. Приём пищи снижает скорость всасывания аторвастатиновой кислоты после приёма внутрь, что проявляется снижением пиковой концентрации и увеличением времени её достижения. У женщин плазменная экспозиция аторвастатина при одной и той же дозе, по-видимому, несколько ниже. Аторвастатин метаболизируется с участием CYP3A4, а его транспорт через клеточные мембраны обеспечивается OATP C и P-гликопротеином; продемонстрированы лекарственные взаимодействия с мощными ингибиторами этих систем, включая итраконазол, нелфинавир, ритонавир, циклоспорин, фибраты, эритромицин и грейпфрутовый сок. Взаимодействие с гемфиброзилом, по-видимому, обусловлено ингибированием глюкуронидации. В нескольких описаниях случаев сообщалось о рабдомиолизе при изменении фармакокинетики аторвастатина под влиянием взаимодействующих препаратов. Аторвастатин повышает биодоступность дигоксина, вероятнее всего за счёт ингибирования P-гликопротеина, но не влияет на фармакокинетику ритонавира, нелфинавира или терфенадина.