Обновление по кобаламину, фолату и гомоцистеину

Обсуждаются три темы, касающиеся кобаламина, фолата и гомоцистеина, которые в последние годы вызвали значительный интерес, активность и прогресс. Это: I) применение расширенного набора методов для диагностики дефицита кобаламина и то, как они влияют на современное понимание этого дефицита и сами зависят от него; II) характер взаимосвязи между гомоцистеином и сосудистыми заболеваниями и то, как на эту связь влияют витамины; III) более глубокое понимание соответствующих генетических заболеваний и распространённых генетических полиморфизмов и их взаимодействия с факторами окружающей среды. Диагностический подход к дефициту кобаламина теперь позволяет лучше распознавать трудные и атипичные случаи и с большей уверенностью отвергать этот диагноз при отсутствии дефицита. Однако сам процесс стал более сложным и порой обременительным. Отчасти трудности обусловлены отсутствием диагностического золотого стандарта среди множества доступных тестов, отчасти — преобладанием субклинического дефицита (при котором имеются только биохимические отклонения без клинических признаков и симптомов) среди состояний дефицита кобаламина, отчасти — уменьшением доступности надёжных тестов для выявления причин дефицита кобаламина у пациента и, как следствие, снижением внимания к этой важной части диагностического процесса. В разделе I доктор Carmel обсуждает тесты, диагностические проблемы и возможные подходы к клинической оценке. Предполагается, что универсального алгоритма, подходящего для всех случаев, не существует; в некоторых из них требуется более убедительное биохимическое подтверждение, чем в других; а различение субклинического и клинического дефицита, несмотря на их перекрывание, может быть полезной и практичной отправной точкой при обследовании пациентов в клинической практике. Также взвешиваются аргументы за и против предлагаемого расширения референсного диапазона кобаламина. Эпидемиологические данные указывают, что повышение гомоцистеина является фактором риска сосудистых и тромботических заболеваний. В разделе II доктор Green отмечает, что взаимодействия между метаболизмом и клиническим риском изучены недостаточно и причинно-следственная связь остаётся недоказанной, несмотря на новые сообщения о том, что снижение уровня гомоцистеина может уменьшать сосудистые осложнения. Генетические и приобретённые факторы могут существенно взаимодействовать, и это взаимодействие ещё не до конца прояснено. Применение витаминов, особенно фолата, часто снижает уровень гомоцистеина, но также может иметь потенциальные недостатки и даже риски. Обогащение пищи фолатом и приём добавок также резко снизили частоту дефицита фолата, и теперь дефицит кобаламина встречается чаще, особенно у пожилых. Хотя генетические заболевания редки, они помогают понять важные метаболические механизмы и создают диагностические трудности, особенно когда клинические проявления появляются в более позднем возрасте. В разделе III доктора Rosenblatt и Watkins используют отдельные заболевания для иллюстрации темы. Синдром Иммерслунда — Грэсбека, наследственное нарушение всасывания кобаламина на уровне подвздошной кишки, демонстрирует генетическую гетерогенность. У финских пациентов выявлены мутации гена кубилина, мультилігандного рецептора внутреннего фактора. Удивительно, что у норвежских и некоторых других пациентов недавно обнаружены мутации гена AMN (amnionless), которые у мышей летальны на эмбриональной стадии. Два нарушения обмена кобаламина, cblG и cblE, теперь, как известно, обусловлены мутациями генов метионинсинтазы и метионинсинтазоредуктазы соответственно. Для этих нарушений характерны мегалобластная анемия и неврологические проявления. Для иллюстрации расстройства фолатного обмена выбран дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), который парадоксальным образом вызывает неврологические нарушения, но не мегалобластную анемию. Этот редкий дефицит является наиболее частым врождённым нарушением обмена фолата. Он отличается от очень распространённых полиморфизмов гена MTHFR, мутаций, которые вызывают лёгкое или умеренное снижение активности MTHFR, но не имеют прямых клинических проявлений. Полиморфизмы MTHFR, особенно мутация 677C→T, могут способствовать риску сосудистых заболеваний и врождённых пороков развития, одновременно снижая риск некоторых злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки. Эти полиморфизмы и полиморфизмы генов других ферментов и белков, связанных с обменом кобаламина, фолата и гомоцистеина, могут играть важную роль в частых взаимодействиях между генами и окружающей средой.