Роль прогестерона в развитии молочной железы и опухолеобразовании: данные мышиных моделей с инактивацией и целевым введением гена рецептора прогестерона

После публикации результатов недавних клинических исследований дискуссия о рисках и преимуществах заместительной гормональной терапии с прогестагенами у женщин в постменопаузе вновь приобрела особую остроту. Независимо от занимаемой позиции, специалисты сходятся во мнении, что для выяснения фундаментальной роли прогестерона в развитии молочной железы и опухолеобразовании необходимы дополнительные фундаментальные исследования. Мыши с нокаутом гена рецептора прогестерона (PRKO) показали, что прогестерон необходим для бокового ветвления протоков и формирования альвеол в молочной железе во время беременности, а эти морфологические изменения зависят от вызванной прогестероном пролиферации эпителия молочной железы. Важно, что исследования на мышах PRKO показали: сигнал прогестерона, стимулирующий пролиферацию, в значительной степени влияет на восприимчивость к опухолям молочной железы в уже существующей модели опухоли. Механизмы, посредством которых прогестерон влияет на морфогенез молочной железы, удалось изучить с помощью новой мышиной модели с целевым введением гена PR-LacZ. Она показала, что пространственное распределение экспрессии рецептора прогестерона меняется строго согласованным образом перед ключевыми этапами постнатального развития молочной железы. На ранних сроках беременности клетки, пролиферирующие под воздействием прогестерона, и клетки, экспрессирующие рецептор прогестерона, оказываются разобщены, что указывает на паракринный механизм стимуляции пролиферации эпителия молочной железы. Снижение экспрессии рецептора прогестерона перед родами, в свою очередь, подчёркивает необходимость устранения этого сигнала для полноценной функциональной дифференцировки ткани. Полученные данные подтверждают предположение, что нормальная реакция молочной железы на сигнал прогестерона зависит от определённой пространственной организации экспрессии рецептора прогестерона, а нарушения этих клеточных процессов могут приводить к аномальному развитию молочной железы, в том числе к раку. В заключение подчёркивается необходимость выявить молекулярные мишени нижележащих сигнальных путей, опосредующие эффекты прогестерона в этой ткани. Их идентификация позволит не только лучше понять механизмы влияния прогестерона на развитие молочной железы и рак, но и, возможно, разработать новые подходы к диагностике и/или лечению рака молочной железы.