Сигнальный путь PI3K/Akt и рак

Фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) представляют собой семейство липидных киназ, характеризующихся способностью фосфорилировать 3'-гидроксильную группу инозитольного кольца инозитолсодержащих фосфолипидов с образованием вторичного посредника — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата [PI-3,4,5-P(3)]. Активация рецепторных тирозинкиназ (RPTK) приводит к образованию PI(3,4,5)P(3) и PI(3,4)P(2) под действием PI3K на внутренней поверхности плазматической мембраны. Akt взаимодействует с этими фосфолипидами, что вызывает его транслокацию к внутренней поверхности мембраны, где он фосфорилируется и активируется киназами PDK1 и PDK2. Активированный Akt регулирует функцию многочисленных субстратов, участвующих в контроле выживания клеток, прогрессии клеточного цикла и клеточного роста. В последние годы было показано, что компоненты сигнального пути PI3K/Akt часто изменены при злокачественных новообразованиях человека. Химиотерапия и гамма-облучение уничтожают опухолевые клетки преимущественно за счёт индукции апоптоза. Однако развитие устойчивости к терапии остаётся важной клинической проблемой. Неспособность активировать программу апоптоза представляет собой один из важных механизмов лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Сигналы выживания, индуцируемые различными рецепторами, главным образом передаются через PI3K/Akt, поэтому этот путь может в значительной степени определять устойчивый фенотип. Многие сигнальные пути, участвующие в клеточной трансформации, уже охарактеризованы, и ведётся разработка стратегий лечения, направленных на эти специфические сигнальные молекулы или их нижестоящие эффекты. Путь PI3K/Akt участвует во многих механизмах, на которые воздействуют эти новые препараты, поэтому более глубокое понимание этого сигнального узла может помочь в полной мере реализовать потенциальные преимущества новых лекарственных средств.