Роль кислородных радикалов в повреждении ДНК и заболеваемости раком

Развитие рака у человека и животных представляет собой многоэтапный процесс. Сложная совокупность клеточных и молекулярных изменений, участвующих в развитии рака, обусловлена разнообразными эндогенными и экзогенными стимулами. Одним из видов эндогенного повреждения является повреждение, вызываемое промежуточными продуктами восстановления кислорода (двухатомного кислорода), — свободными радикалами кислорода, которые повреждают не только основания, но и дезоксирибозный остов ДНК. Совершенствование аналитических методов стало одним из главных достижений в изучении канцерогенеза за последние два десятилетия: были идентифицированы и количественно определены различные аддукты свободных радикалов кислорода с ДНК. Свободные радикалы кислорода повреждают и другие клеточные компоненты, например липиды, с образованием реакционноспособных соединений, которые затем могут взаимодействовать с основаниями ДНК. Эндогенные повреждения ДНК обладают генотоксичностью и вызывают мутации. Наиболее подробно изучено образование 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозина (8-OH-dG). Это повреждение имеет важное значение, поскольку образуется сравнительно легко, обладает мутагенностью и поэтому может служить потенциальным биомаркером канцерогенеза. Мутации, возникающие вследствие образования 8-OH-dG, включают трансверсии GC → TA. С учётом этих данных свободные радикалы кислорода рассматриваются как важный класс канцерогенов. Их действие уравновешивается антиоксидантным эффектом неферментных антиоксидантов и антиоксидантных ферментов. К неферментным антиоксидантам относятся витамин C, витамин E, каротиноиды (CAR), селен и другие соединения. Однако в определённых условиях некоторые антиоксиданты также могут проявлять прооксидантное действие. Например, известно, что β-каротин при высокой концентрации и повышенном парциальном давлении кислорода ведёт себя как прооксидант. Высказывались также опасения относительно потенциально вредного прооксидантного действия витамина C, опосредованного ионами переходных металлов — железа и меди. Клинические исследования, в которых оценивали влияние профилактического применения антиоксидантов, неожиданно продемонстрировали незначительное влияние на заболеваемость раком или его отсутствие. Эпидемиологические исследования и эксперименты in vitro позволяют предположить, что оптимальный подход заключается в уменьшении эндогенных и экзогенных источников окислительного стресса, а не в увеличении потребления антиоксидантов. В этом обзоре освещены основные достижения в изучении повреждения ДНК, вызываемого свободными радикалами кислорода, и роли окислительно повреждённой ДНК в канцерогенезе. Также обсуждается защитное действие антиоксидантов против свободных радикалов.