Трансформирующий фактор роста β и сигнальный путь Smad при заболеваниях почек

Многочисленные исследования показали, что трансформирующий фактор роста β (TGF-β) играет важную роль в прогрессировании заболеваний почек. Свои биологические эффекты TGF-β реализует главным образом через нижележащие сигнальные молекулы Smad2 и Smad3. Установлено, что Smad3 необходим для профибротического действия TGF-β, тогда как роль Smad2 в развитии фиброза в ответ на TGF-β ещё предстоит выяснить. Наши исследования показали, что сигнальный путь Smad играет важную роль и в развитии почечного фиброза под действием других профибротических факторов, таких как ангиотензин II и конечные продукты гликирования (AGE). Эти факторы способны активировать Smad непосредственно, независимо от TGF-β, а также вызывать почечный фиброз за счёт перекрёстного взаимодействия сигнальных путей ERK/p38 MAP-киназ и Smad. Напротив, подавление активации Smad2/3 за счёт сверхэкспрессии ингибирующего белка Smad7 предотвращает образование коллагенового матрикса, индуцированное TGF-β, ангиотензином II, высокой концентрацией глюкозы и AGE, и уменьшает выраженность почечного фиброза в различных моделях на животных, включая обструктивную нефропатию, модель остаточной почки и диабетическую нефропатию у крыс. Результаты этих исследований указывают на то, что сигнальный путь Smad — ключевое звено и общий конечный путь развития почечного фиброза. Кроме того, TGF-β обладает противовоспалительными и иммунорегуляторными свойствами. В наших последних исследованиях было показано, что трансгенные мыши с экспрессией TGF-β защищены от воспаления почек в моделях обструктивной и диабетической нефропатии. Центральную роль в противовоспалительном действии TGF-β на почки играет повышение экспрессии Smad7, которое блокирует активацию NF-κB за счёт индукции IκBα. Таким образом, TGF-β опосредует развитие почечного фиброза через Smad2/3, тогда как индукция Smad7 подавляет почечный фиброз и воспаление. Следовательно, воздействие на сигнальный путь Smad посредством сверхэкспрессии Smad7 может иметь большой терапевтический потенциал при заболеваниях почек.