Гены и молекулы, участвующие в вирулентности Aspergillus fumigatus

Aspergillus fumigatus вызывает широкий спектр заболеваний, включая микотоксикозы, аллергические реакции и системные заболевания (инвазивный аспергиллез), характеризующиеся высокой летальностью. Патогенность зависит от иммунного статуса пациента и штамма гриба. Единственного обязательного фактора вирулентности, необходимого для развития инфекции у человека, не выявлено; по-видимому, вирулентность определяется совокупным действием множества генов. К группе молекул и генов, связанных с вирулентностью этого гриба, относятся многочисленные компоненты клеточной стенки, такие как β-(1→3)-глюкан, галактоманнан, белки галактоманнана (Afmp1 и Afmp2), а также хитинсинтазы (Chs; chsE и chsG) и другие факторы. Некоторые гены и молекулы участвуют в уклонении от иммунного ответа, например слой родлетов (гены rodA/hyp1) и конидиальный дигидроксинафталеновый меланин (DHN-меланин; ген pksP/alb1). Системы обезвреживания активных форм кислорода с помощью каталaz (Cat1p и Cat2p) и супероксиддисмутаз (MnSOD и Cu,ZnSOD) также считают необходимыми для вирулентности. Кроме того, этот гриб продуцирует токсины (диффундирующее вещество с молекулярной массой 14 кДа из конидий, фумигаклавин C, аурасперон C, глиотоксин, гельволовую кислоту, фумагиллин, Asp-гемолизин и риботоксин Asp fI/митогилин F/рестриктоцин), аллергены (Asp f1–Asp f23) и ферментативные белки, включая щелочные сериновые протеазы (Alp и Alp2), металлопротеазы (Mep), аспартильные протеазы (Pep и Pep2), дипептидилпептидазы (DppIV и DppV), фосфолипазы C и фосфолипазы B (Plb1 и Plb2). Эти токсические вещества и ферменты, по-видимому, действуют аддитивно и/или синергично, снижая выживаемость инфицированных животных за счёт прямого повреждения клеток или содействия микробной инвазии во время инфекции. Способность адаптироваться к различным условиям питания — важное свойство большинства патогенов. Для сохранения факторов вирулентности A. fumigatus необходимы получение железа с помощью сидерофоров гидроксаматного типа (орнитинмонооксигеназа/SidA), усвоение фосфора (fos1, fos2 и fos3), сигнальные пути, регулирующие морфогенез и/или утилизацию питательных веществ, например азота (rasA, rasB, rhbA), митоген-активируемая киназа (MAP-киназа), кодируемая геном sakA, а также сигнальный путь цАМФ–PKA и другие системы. Кроме того, важную роль в этом процессе, по-видимому, играют биосинтез аминокислот (cpcA и гомоаконитаза/lysF), активация и экспрессия некоторых генов при 37 °C (Hsp1/Asp f12, cgrA), а также молекулы и гены, поддерживающие жизнеспособность клеток (smcA, Prp8, аннексины) и другие факторы. Одновременно расширились представления о взаимодействии патогена с иммунным ответом хозяина, что открывает новые направления исследований. В инфекционный процесс вовлечены как непрофессиональные клетки (эндотелиальные, трахеальные и альвеолярные эпителиальные клетки), так и профессиональные клетки (естественные киллеры, или NK-клетки, и дендритные клетки). Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогеном (PAMP), и рецепторы распознавания паттернов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы TLR-2 и TLR-4, могут влиять на воспалительный ответ и преобладающий профиль цитокинов и, следовательно, на ответ Th-типа на инфекцию. Поверхностные компоненты гриба и рецепторы на поверхности клеток хозяина, управляющие этими процессами, пока не установлены, хотя в них могут участвовать некоторые молекулы, уже связанные с вирулентностью. Секвенирование генома A. fumigatus и изучение экспрессии генов во время инфекционного процесса с помощью ДНК-микроматриц и биочипов, вероятно, позволят расширить знания о вирулентности этого гриба.