Глутатион-S-трансферазы

В обзоре описаны три семейства глутатион-S-трансфераз млекопитающих: цитозольные, митохондриальные и микросомальные, последние из которых теперь обозначают как MAPEG. Помимо детоксикации электрофильных ксенобиотиков, таких как химические канцерогены, загрязнители окружающей среды и противоопухолевые препараты, эти ферменты инактивируют эндогенные альфа,бета-ненасыщенные альдегиды, хиноны, эпоксиды и гидропероксиды, образующиеся как вторичные метаболиты при окислительном стрессе. Эти ферменты также тесно вовлечены в биосинтез лейкотриенов, простагландинов, тестостерона и прогестерона, а также в деградацию тирозина. Среди их субстратов GST конъюгируют сигнальные молекулы 15-дезокси-дельта(12,14)-простагландин J2 (15d-PGJ2) и 4-гидроксиноненаль с глутатионом и тем самым подавляют экспрессию генов, трансантивируемых рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом гамма (PPARgamma), и ядерным фактором эритроидного ряда 2, родственным p45 (Nrf2). За счет метаболизма 15d-PGJ2 GST могут усиливать экспрессию генов, опосредованную ядерным фактором-κB (NF-kappaB). Цитозольные человеческие GST характеризуются генетическим полиморфизмом, и эта вариабельность может повышать восприимчивость к канцерогенезу и воспалительным заболеваниям. Полиморфизмы человеческих MAPEG связаны с нарушением функции легких и повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта. При направленном выключении генов у мышей показано, что цитозольные изоферменты GST обладают широким цитопротективным действием, тогда как белки MAPEG имеют провоспалительную активность. Кроме того, нокаут генов GSTA4 и GSTZ1 у мышей приводит к гиперэкспрессии трансфераз классов Alpha, Mu и Pi, что указывает на их участие в адаптивном механизме, реагирующем на эндогенные химические сигналы, такие как 4-гидроксиноненаль и продукты деградации тирозина. В соответствии с этой гипотезой промоторы генов цитозольных GST и MAPEG содержат антиоксидантные ответные элементы, через которые их транскрипция активируется при воздействии акцепторов в реакциях Майкла и окислительного стресса.