Т-хелперы, специфичные к опухолевым антигенам, в противоопухолевом иммунитете и иммунотерапии

Исторически иммунотерапия рака была направлена преимущественно на формирование ответа цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), главным образом потому, что ЦТЛ способны непосредственно уничтожать опухолевые клетки. Кроме того, многие предполагаемые опухолевые антигены представляют собой внутриклеточные белки, а ЦТЛ распознают пептиды, представленные в комплексе с MHC класса I и чаще всего происходящие из внутриклеточных белков. В последнее время в иммунотерапии рака всё большее значение придаётся стимуляции ответа CD4+ Т-хелперов (Th). Th-клетки играют центральную роль в развитии иммунного ответа, активируя антигенспецифические эффекторные клетки и привлекая клетки врождённой иммунной системы, такие как макрофаги и тучные клетки. Выделяют два основных подтипа Th-клеток: Th1 и Th2. Th1-клетки, характеризующиеся секрецией интерферона-γ и фактора некроза опухоли-α, главным образом активируют ЦТЛ и регулируют их развитие и персистирование. Кроме того, Th1-клетки активируют антигенпредставляющие клетки (АПК) и индуцируют ограниченную выработку антител определённого типа, способных усиливать захват инфицированных или опухолевых клеток АПК. Th2-клетки преимущественно обеспечивают гуморальный иммунный ответ. При дифференцировке Th-клеток особенно важна цитокиновая среда в месте депонирования антигена или в регионарном лимфатическом узле. Направленность дифференцировки в сторону Th1 определяется локальной продукцией интерлейкина-12, тогда как развитию Th2 способствует интерлейкин-4 при отсутствии интерлейкина-12. Целенаправленная модуляция ответа Th1 на опухолевый антиген может привести к созданию эффективных иммунотерапевтических подходов. Th1-клетки уже давно связывают с тканеспецифическим повреждением, возникающим в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет и рассеянный склероз. Th1-клетки непосредственно уничтожают опухолевые клетки, высвобождая цитокины, которые активируют рецепторы смерти на поверхности опухолевых клеток. В настоящее время известно, что перекрёстное праймирование противоопухолевого ответа мощными АПК представляет собой один из основных механизмов развития эндогенного иммунного ответа; поэтому даже внутриклеточные белки могут представляться в комплексе с MHC класса II. Действительно, недавние исследования продемонстрировали важную роль перекрёстного праймирования в индукции ЦТЛ. Многие вакцинные стратегии направлены на стимуляцию ответа Th, специфичного к опухолевому антигену. Ранние клинические исследования показали, что акцент на эффекторном звене Th-ответа может приводить к значительному увеличению числа как антигенспецифических Th-клеток, так и ЦТЛ, формированию длительного иммунитета и развитию фенотипа Th1, сопровождающегося расширением спектра эпитопов.