Экспрессия пируватдегидрогеназкиназы под контролем HIF-1: метаболический переключатель, необходимый для адаптации клеток к гипоксии

Считается, что опосредованная HIF-1 активация генов гликолиза имеет решающее значение для метаболической адаптации к гипоксии за счёт усиления превращения глюкозы в пируват, а затем в лактат. Мы установили, что HIF-1 также активно подавляет метаболизм в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), непосредственно активируя транскрипцию гена пируватдегидрогеназкиназы 1 (PDK1). PDK1 инактивирует пируватдегидрогеназу (PDH) — фермент ЦТК, превращающий пируват в ацетил-КоА. Принудительная экспрессия PDK1 в гипоксических клетках с отсутствием HIF-1α повышает уровень АТФ, ослабляет образование активных форм кислорода (АФК) при гипоксии и предотвращает апоптоз, индуцированный гипоксией. Эти результаты выявляют индуцируемый гипоксией метаболический переключатель, перенаправляющий метаболиты глюкозы из митохондрий в гликолиз для поддержания синтеза АТФ и предотвращения образования токсичных АФК.